Несахарный диабет (НД) является заболеванием, развивающимся вследствие дефекта синтеза, секреции или действия аргинин-вазопрессина, что приводит к утрате способности почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу. Заболевание характеризуется повышенной жаждой и полиурией, т. е. выделением большого количества (более 40 мл/кг/сут, или 2 л/м2/сут) мочи с низкой осмолярностью [4].
У детей НД встречается достаточно редко. В большом проценте случаев причиной возникновения заболевания являются новообразования головного мозга, состояния после нейрохирургических вмешательств.
Физиология
Центральную роль в регуляции водно-солевого обмена играет антидиуретический гормон – аргининвазопрессин (АВП), который синтезируют крупноклеточные нейроны в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Далее вместе с белком-переносчиком нейрофизином II он упаковывается в секреторные гранулы и транспортируется по аксонам в нейрогипофиз, откуда секретируется в кровяное русло. Физиологические эффекты АВП опосредованы через рецепторы трех типов: V1a, V1b, V2: V1a-рецепторы локализованы в печени, гладких мышцах сосудов, головном мозге, мезангиальных клетках и тромбоцитах; V1b-(или V3)-рецепторы выявлены на АКТГ (адренокортикотропный гормон)-продуцирующих клетках аденогипофиза; V2-рецепторы экспрессируются исключительно в почках, повышая реабсорбцию воды в дистальных и собирательных канальцах почек [1, 2].
Классификация несахарного диабета
Несахарный диабет разделяют на центральный (отсутствие или недостаточность синтеза и/или секреции АВП) и нефрогенный (резистентность почек к действию АВП).
В зависимости от причины возникновения различают следующие виды НД:
1. Центральный:
• врожденный:
- аутосомно-доминантный (обусловленный мутацией в гене АВП-нейрофизин II);
- аутосомно-рецессивный : DIDMOAD-(Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus Optic Atrophy Deafness)-синдром, или синдром Вольфрама, – НД, сахарный диабет, атрофия зрительных нервов, глухота;
- анатомические дефекты среднего мозга (септооптическая дисплазия, голопрозэнцефалия);
• приобретенный:
- травматического характера (черепно-мозговая травма, нейрохирургические вмешательства);
- опухоли (краниофарингиома, глиома, герминома, метастазы различных опухолей);
- гранулематозное поражение центральной нервной системы – ЦНС (гистиоцитоз Х, лимфоцитарный гипофизит, саркоидоз, туберкулез);
- инфекционное поражение ЦНС (менингит, энцефалит, абсцесс ЦНС);
- сосудистое поражение (кровоизлияние, гипоксия, серповидноклеточная анемия);
• идиопатический.
2. Нефрогенный:
• врожденный:
- Х-сцепленный (мутация гена V2-рецептора);
- аутосомно-рецессивный (мутация гена аквапорина-2);
• приобретенный:
- метаболический (гипокалиемия, гиперкальциемия);
- хроническая почечная недостаточность;
- осмотический (сахарный диабет);
- нефрокальциноз;
- обструкция мочевыводящих путей;
• поликистоз почек.
Кроме того, выделяют такое состояние, как психогенная полидипсия, когда секреция и действие АВП не нарушены, а повышенная жажда и полиурия связаны с психическими, психологическими или эмоциональными нарушениями.
Диагностика
Первым этапом диагностики НД являются подтверждение наличия полиурии/полидипсии и сбор дополнительных анамнестических данных. Кроме повышенной жажды и большого объема выделяемой мочи у детей могут наблюдаться такие симптомы, как тошнота, повышенная утомляемость, запоры, снижение массы тела или плохая прибавка массы тела, нарушение сна (вследствие частого мочеиспускания), повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек.
При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на следующие вопросы:
- возникли ли симптомы с рождения, или появились в течение жизни;
- наличие сопутствующей неврологической симптоматики (атрофии зрительных нервов, головных болей, задержки психомоторного развития и др.), а также наличие в анамнезе черепно-мозговой травмы или нейрохирургического вмешательства;
- наличие других симптомов, указывающих на заболевания почек, сахарный диабет, гиперкальциемию;
- наличие случаев НД у родственников пациента.
Затем необходимо определить количество выпиваемой и выделяемой жидкости. В некоторых случаях исключение из рациона ребенка любимых напитков (соков, газированных напитков и т. д.) и разрешение пить только воду приводят к нормализации водного баланса. В случае если количество выпитой/ выделенной жидкости превышает 2 л/м2/сут, или 40 мл/кг/сут, целесообразно определить удельную плотность или осмолярность мочи в пробе по Зимницкому. Кроме того, необходимо определить уровень глюкозы, натрия, калия, кальция, креатинина в образце крови натощак, а также проверить мочу на наличие глюкозурии и протеинурии.
Следующим этапом является проведение теста с ограничением жидкости для дифференциальной диагностики между НД и психогенной полидипсией. Данное исследование у детей нужно проводить с большой осторожностью!
Тест с ограничением жидкости проводится следующим образом:
- В течение ночи ребенок может потреблять необходимое ему количество жидкости.
- В 8.00 пациента взвешивают, измеряют осмолярность и уровень натрия в крови, а также осмолярность (или удельный вес) и объем мочи, после чего пациент прекращает прием жидкостей.
- Мониторирование массы тела, параметров крови и мочи, температуры тела, состояния слизистых оболочек, общего самочувствия ребенка необходимо проводить каждые 2 часа или чаще – в зависимости от состояния пациента.
Важно тщательно следить за тем, чтобы ребенок не употреблял жидкость в ходе проведения теста. Для большинства пациентов достаточно 8-часового ограничения приема жидкости. Тест прекращают, если разница осмолярности мочи в двух последовательных пробах составляет менее 30 мОсм/кг (или при повышении уровня натрия на 3 ммоль/л), масса тела пациента снижается на 5 % и более, повышается температура тела, наблюдается выраженная сухость слизистых оболочек, пациент больше не может переносить жажду [3].
При наличии у ребенка НД, несмотря на повышение осмолярности крови (как результата обезвоживания), осмолярность мочи не превышает таковую плазмы, т. е. 300 мОсм/кг. Если при показателях осмолярности крови 282–295 мОсм/кг осмолярность мочи увеличивается до 750 мОсм/кг и более, НД любого генеза может быть исключен [4].
Для дифференциальной диагностики между нефрогенным и центральным НД в конце пробы пациенту вводят десмопрессин 5 мкг интраназально, или 0,1 мг per os, или 60 мкг сублингвально. Через 2 и 4 часа необходимо собрать мочу для определения объема и осмолярности (или удельного веса), а на следующее утро взять кровь на определение уровня натрия и осмолярности, собрать мочу на определение объема и осмолярности (или удельного веса). Повышение концентрации мочи более чем на 50 % говорит о центральном характере НД, а менее чем на 50 % – о нефрогенном НД.
При наличии полиурии с низкой удельной плотностью (менее 1005 г/л) или осмолярностью менее 300 мОсм/кг во всех пробах мочи по Зимницкому, а также гипернатриемии диагноз НД не вызывает сомнений и проба с сухоедением не только не показана, но и опасна, т. к. быстро приводит к обезвоживанию организма.
Если диагностирован центральный НД, необходимо проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) хиазмально-селлярной области для исключения опухолевого образования или аномалий стебля гипофиза. При наличии на МРТ признаков утолщения стебля гипофиза необходимо проводить данное исследование в динамике (1 раз в 6–12 месяцев или при появлении каких-либо новых симптомов), поскольку это может быть началом развития инфильтративных заболеваний (в первую очередь гистиоцитоза из клеток Лангерганса) или герминомы. В таких случаях также целесообразно проводить периодическое гормональное обследование для оценки тропных функций аденогипофиза. Нередко симптомы НД появляются за несколько лет до неврологических и других проявлений герминомы или гистиоцитоза [7, 8].
Появление полиурии и жажды сразу или через короткое время после нейрохирургического вмешательства (по поводу краниофарингиомы глиомы, герминомы) указывает на развитие центрального НД и не требует проведения вышеуказанных диагностических процедур.
Лечение
Для терапии НД центрального генеза применяют структурный аналог АВП – десмопрессин. За счет дезаминирования в молекуле АВП 1-цистеина и замещения 8-L-аргинина на 8-D-аргинин десмопрессин обладает значительно большим антидиуретическим эффектом и большей продолжительностью действия с одновременным уменьшением вазопрессорного эффекта. У детей следует применять таблетированные формы препарата (Минирин таблетки и Минирин таблетки подъязычные; Ферринг, Швейцария). Это обусловлено возможностью более точного “пошагового” подбора дозы; отсутствием нарушений всасывания препарата по сравнению с интраназальным применением при каких-либо изменениях слизистой оболочки носа, связанных с воспалением и/или аллергическими реакциями; большей безопасностью при применении в детском возрасте. Минирин таблетки подъязычные обладает дополнительными преимуществами: он быстро растворяется во рту, нет необходимости запивать препарат водой, влияние приема пищи на биодоступность сведено к минимуму. Доза препарата подбирается индивидуально под контролем диуреза, уровня электролитов и осмолярности плазмы. Для детей начальная доза Минирина таблеток составляет 0,05–0,1 мг 2–3 раза/ сут, Минирина таблеток подъязычных – 30–60 мкг 2–3 раза/сут. В среднем доза Минирина таблеток составляет 0,2–0,6 мг/сут, разделенная на 2–3 приема. Средняя доза Минирина таблеток подъязычных составляет 120–360 мкг/сут в 2–3 приема. При появлении у ребенка отечности, головной боли, снижении уровня натрия в крови необходима коррекция дозы препарата, вплоть до отмены (например, в случае транзиторного НД).
Особую осторожность следует проявлять при назначении десмопрессина в первые 3 года жизни ребенка. В отсутствие электролитных нарушений, умеренно выраженной полиурии (2,0–2,5 л/сут), а также жалоб, связанных с наличием полурии/полидипсии, терапия в этой возрастной группе не применяется [5, 6].
При лечении нефрогенного НД возможно назначение диуретиков тиазидового ряда и ингибиторов простагландинсинтазы (снижает действие простагландинов, которые местно ингибируют действие АВП на почки), например индометацина. Поскольку эффективность подобной терапии часто бывает небольшой, пациентам должно быть обеспечено поступление достаточного количества жидкости [3].
Информация об авторах:
Стребкова Наталья Анатольевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения опухолейэндокринной системы Института детской эндокринологии ФГУ “Эндокринологический научный центр”.
Тел. 8 (499) 125-41-77;
Писарева Елена Александровна – аспирант Института детской эндокринологии
ФГУ “Эндокринологический научный центр”.
Тел. 8 (499) 126-27-60
