Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную группу лекарственных препаратов, широко применяемых в клинической практике.
Несмотря на то что за последние годы количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа включает множество препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения, только ограниченное количество представителей группы НПВС остается препаратом выбора для использования в педиатрической практике. К препаратам для применения в педиатрии предъявляют следующие требования: наличие зарегистрированных показаний к использованию в данной возрастной группе в России, наличие проведенных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, наличие широкого спектра терапевтического действия, незначительная частота серьезных нежелательных явлений. В настоящее время к применению детьми разрешены: с 1 месяца – парацетамол, с 3 месяцев – ибупрофен, с 2 лет – нимесулид, с 6 – диклофенак.
НПВС имеют несколько классификаций. По химической структуре они включают такие группы препаратов, как салицилаты (ацетилсалициловая кислота); производные пиразолидина (фенилбутазон), индолоуксусной кислоты (индометацин), арилпропионовой кислоты (ибупрофен), фенилуксусной кислоты (диклофенак); фенаматы и оксикамы (пироксикам, мелоксикам); производные пиразолона (метамизол), парааминофенола (парацетамол), гетероарилуксусной кислоты (кеторолак).
По противовоспалительному действию выделяют НПВС со слабой активностью (метамизол, парацетамол, кеторолак), с выраженной активностью (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, индометацин, ибупрофен), некислотные производные (нимесулид, целекоксиб). Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) [1].
Механизм действия НПВС заключается в способности ингибировать ЦОГ – фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также в другие биологически активные вещества – тромбоксаны и простациклин (ПГI2) [2]. Известно, что существует два основных изофермента ЦОГ, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 – контролирует выработку ПГ, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе ПГ при воспалении. Причем ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины) [3]. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 [4]. Таким образом, для всех НПВС характерно системное действие.
Сравнительная характеристика НПВС в применении в педиатрии
Разработаны НПВС с преимущественной активностью в отношении ЦОГ-2 (нимесулид) и высокоселективные препараты, ингибирующие только ЦОГ-2 (мелоксикам, целекоксиб). Эти препараты обладают высокой противовосполительной активностью, но при этом у них не выражена анальгетическая и жаропонижающая активность по сравнению с неселективными НПВС. В ходе проводимых клинических исследований коксибов (высокоселективных НПВС) и нимесулида было выявлено, что, несмотря на ослабление нежелательных явлений, связанных с блокадой ЦОГ-1 (ульцерогенность, геморрагический синдром, бронхоспазм), увеличивается количество побочных эффектов, связанных с блокадой ЦОГ-2 (острая почечная недостаточность, гепатотоксичность, нарушение кровоснабжения миокарда)[5].
К сожалению, несмотря на то что нимесулид в США и Европе не зарегистрирован к применению детьми в возрасте младше 12 лет, в России он широко используется в детских формах по показаниям “ревматические заболевания”, “лихорадка” [6].
Поэтому в настоящий момент на отечественном рынке имеется только два препарата (парацетамол и ибупрофен) для применения детьми с раннего возраста в качестве лечения лихорадки, воспаления и боли. Данные препараты обладают хорошей доказательной базой, изученными профилями безопасности и переносимости детьми, одобрены к применению FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США) и EMEA (Европейское агентство лекарственных средств).
Фармакологические свойства ибупрофена
При пероральном приеме ибупрофен частично всасывается в желудке, а затем полностью абсорбируется в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составляет приблизительно 1–2 часа после приема внутрь таблеток ибупрофена или детской суспензии ибупрофена, хотя, по некоторым данным, для младенцев в возрасте 6–18 месяцев наблюдается более высокий показатель Tmax (3 часа). В плазме человека ибупрофен на 99 % связан с белком. Высокая степень связывания с белком приводит к относительно низкому объему распределения (0,1 л/кг).
Ибупрофен метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы с относительно коротким периодом полувыведения (около 2 часов). Менее 10 % дозы выводится в неизменном виде с мочой. Два основных метаболита – 2-гидроксиибупрофен и 2-карбоксиибупрофен, которые образуются в результате гидроксилирования и последующего окисления ибупрофена, не обладают фармакологической активностью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозировки [7].
При сравнении фармакологических эффектов препаратов следует выделить наличие у ибупрофена противовоспалительных свойств, способности подавлять агрегацию тромбоцитов и способствовать закрытию артериального протока у недоношенных детей в отличие от парацетамола [8]. Проведем сравнение этих НПВС по основным эффектам: анальгетическому, противовоспалительному и жаропонижающему. Существует два механизма анальгетического действия НПВС: центральный и периферический [9]. Периферический механизм осуществляется через действие на ПГ, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимулам, например к действию брадикинина, который в свою очередь способствует высвобождению ПГ из тканей. НПВС, блокируя синтез ПГЕ2 и ПГF2α в сочетании с прямым антибрадикининовым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта [10]. Центральный механизм реализуется благодаря способности НПВС оказывать влияние на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокада ПГЕ2 и ПГF2α в ЦНС), при этом происходит торможение проведения болевых мпульсов к коре [11]. В отличие от ибупрофена парацетамол обладает в основном только центральным механизмом анальгетического действия.
Клинические исследования ибупрофена
В ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность ибупрофена, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. По результатам одного из таких исследований была выведена сравнительная характеристика анальгезирующего действия наиболее часто используемых в клинике НПВС [12]: кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ибупрофен 400 мг; флурбипрофен 50 мг) > (ацетилсалициловая кислота 650 мг = парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = этодолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамовая кислота 500 мг) > набуметон 1000 мг. Исходя из приведенных данных, можно отметить более высокую анальгезирующую активность ибупрофена. При использовании в низких, “безрецептурных” дозах (800–1200 мг/ сут) ибупрофен обладает анальгетическим и противовоспалительным действиями, по профилю безопасности сопоставимыми с парацетамолом. При использовании в высоких дозах (1800–2400 мг/сут), особенно при длительном применении пациентами, страдающими тяжелыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата (остеоартрозы), ибупрофен проявляет терапевтический эффект, схожий с таковым коксибов. Данное свойство ибупрофена обусловлено умеренной активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и коротким периодом полувыведения препарата [13]. В крупномасштабном исследовании PAIN с использованием взрослыми пациентами среднесуточной дозы ибупрофена 1200 мг количество нежелательных явлений было сопоставимым с их количеством в группе плацебо (2,4 против 2,1 %), при этом серьезные нежелательные явления регистрировались в незначительном количестве. По результатам исследования PAIN ибупрофен обладает лучшей переносимостью по сравнению с ацетилсалициловой кислотой и сходной по сравнению с парацетамолом [14]. В России проведено клиническое исследование ибупрофен у пациентов дошкольного и младшего школьного возраста с ювенильными артритами. Дозы ибупрофена, примененные в данном клиническом исследовании, составили 30–40 мг/кг/сут. По результатам исследования отмечено значимое снижение всех параметров воспаления (припухлость сустава, утренняя скованность, СОЭ, количество жидкости в суставах, отек синовиальной оболочки и периартикулярных тканей по ультразвуковой картине) и особенно болевого синдрома. Переносимость ибупрофена была оценена в 95,8 % случаев как хорошая и удовлетворительная [15]. Клинико-экспериментальное изучение эффективности ибупрофена в дозе 800 мг/сут в течение 12 дней оказывает снижение не только интенсивности болевого синдрома (на 4,4 балла по визуальной аналоговой шкале), но и степени отрицательного влияния боли на жизнедеятельность пациентов, повышение порога восприятия боли, а также снижение выраженности сопутствующих болевых проявлений. Ибупрофен эффективен также для детей при наличии у них болевого синдрома, связанного с отитом, тонзилэктомией, головной болью. В крупном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 219 детей с острым средним отитом в возрасте от года до 6 лет было показано, что при использовании ибупрофена только у 7 % детей болевой синдром сохранялся более 48 часов, в группе парацетамола таких детей было 9,6 %, а в группе плацебо – 25,3 % [16]. При применении препарата детьми с тонзиллитом (ангиной) или фарингитом выраженность болевого синдрома при глотании уменьшилась на фоне приема ибупрофена у 76 % пациентов, парацетамола – у 64 %, плацебо – у 43 % [17]. Пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Эндогенные пирогены (интерлейкины, фактор некроза опухолей α, интерферон α) – низкомолекулярные белки, вырабатываемые лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Эндогенные пирогены действуют на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, где с участием серотонина индуцируется синтез ПГЕ1 и ПГЕ2. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не влияют на величину нормальной температуры. Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина.
Ибупрофен в дозе 400 мг эффективно снижает повышенную температуру. Из 2626 пациентов, принявших участие в рандомизированном исследовании, 94 % подтвердили высокую эффективность, 91 % – быстроту действия и 81 % – продолжительность действия ибупрофена [18]. В клинических исследованиях установлено, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела у детей [19]. Этот эффект был продемонстрирован в двойном слепом исследовании в параллельных группах детей, которым при лихорадке применяли однократную дозу ибупрофена 5 и 10 мг/кг, парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг снижал температуру тела более эффективно, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг, как в подгруппе детей с очень высокой температурой (39,2 °C; р < 0,05), так и у детей всей группы в целом (p < 0,05). В другом исследовании было выявлено достоверно большее снижение температуры тела при применении ибупрофена по сравнению с парацетамолом через 4, 5, 6, 7 и 8 часов после однократного приема препарата [20].
Нежелательные эффекты
Быстрые метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую токсичность ибупрофена по сравнению с некоторыми другими НПВС. В исследовании, включившем 84 192 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при применении парацетамола [21]. При этом, по данным исследования BUFS, при приеме ибупрофена риск развития астмы невелик: 80 на 100 тыс. детского населения (95 % доверительный интервал [ДИ] – 55–130). По данным того же исследования, при приеме дозы ибупрофена 5 мг/кг наблюдается парадоксальный протективный эффект в отношении развития астмы по сравнению с парацетамолом или высокими дозами ибупрофена. При этом необходимо помнить, что если у ребенка в анамнезе было ухудшение течения астмы на фоне приема НПВС, препараты данной группы ему противопоказаны [22, 23].
Мета-анализ, выполненный D. Henry и соавт., касался главным образом серьезных осложнений со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, связанных с применением НПВС и являющихся наиболее частыми последствиями лечения данными препаратами. На основании данного мета-анализа авторы расположили широко используемые НПВС в определенной последовательности и сделали вывод, что длительный прием всех этих препаратов приводит к развитию желудочно-кишечных осложнений. Ибупрофен является стандартом для всех НПВС в дозе до 2400 мг/ сут и характеризуется наименьшим риском развития тяжелых желудочно-кишечных осложнений: ибупрофен < ацетилсалициловая кислота < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам [24]. В исследованиях с моделированием взаимодействия стереоизомеров ибупрофен с соответствующими ЦОГ показано высокое сродство ибупрофена к активному центру ЦОГ-2, чем объясняется низкая ульцерогенная активность и высокая степень безопасности препарата в безрецептурных дозах [25].
В возрасте старше 2 месяцев почки достаточно хорошо развиты, чтобы справиться с выведением ибупрофена посредством клубочковой фильтрации. Исследование, включившее 49 детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, не показало никаких возрастных различий в скорости всасывания и выведения ибупрофена [26].
Безопасность ибупрофена продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании [21]. В нем оценивали повышение риска госпитализации детей, по поводу лихорадки получавших ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг (n = 55 765), по сравнению с детьми, принимавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг (n = 28 130). Из включенных в исследование 83 915 детей, данные которых были проанализированы, 795 (1 %) поступили в больницу в течение 4 недель после включения в исследование. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риска госпитализации, связанного с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе.
Данные мета-анализа, проведенного в 2009 г., включившего 24 рандомизированных клинических исследования, показали, что переносимость и безопасность ибупрофена для детей в возрасте до 18 лет схожи с таковыми плацебо, относительный риск составил 1,39 (95 % ДИ – 0,92–2,10) против 1,57 (95 % ДИ – 0,74–3,33) у парацетамола [27].
В 2010 г. появилась обзорная статья об одобрении к использованию внутривенной формы ибупрофена в США для лечения послеоперационной боли, острой боли и лихорадки как более безопасного и лучше переносимого НПВС, в частности, детьми, пациентами с муковисцидозом, пожилыми больными [28]. Это дает возможность использовать данный лекарственный препарат в стационаре, обеспечивая его более высокие биодоступность, скорость наступления эффекта и эффективность.
На российском рынке препарат ибупрофена с торговым названием “Нурофен” (таблетки 200 мг) появился в 1997 г.
В последующем в России были зарегистрированы следующие формы ибупрофена для использования в педиатрии:
• Нурофен для детей (100 мг/5 мл) с клубничным, апельсиновым вкусом;
• Нурофен для детей, суппозитории ректальные, применяемые с 3 месяцев.
Таким образом, ибупрофен (Нурофен для детей, компания “Реккит Бенкизер”) отвечает всем требованиям, предъявляемым к препаратам для использования в педиатрии:
• наличие зарегистрированных показаний к использованию детьми с 3 месяцев;
• различные лекарственные формы (ректальные суппозитории, суспензия);
• формы, которые быстро абсорбируются в желудке и кишечнике;
• быстрое создание пиковых концентраций в плазме; относительно короткий период полуэлиминации и продолжительное действие (8 часов);
• минимальный спектр побочных эффектов при эпизодических и коротких приемах;
• хороший спектр безопасности и переносимости детьми;
• преимущества препарата подтверждены международными многоцентровыми и рандомизированными клиническими исследованиями.
Все эти факты свидетельствуют в пользу выбора ибупрофена (Нурофена) как наиболее оптимального НПВС для лечения болевых синдромов и лихорадки у детей.
