В ситуации острого заболевания человека, которое сопровождается болью, важнейшей задачей фармакотерапии является максимально быстрое и полное обезболивание. Боль – это ощущение, которое в первую очередь определяет тяжесть страдания и социальную дезадаптацию пациента, напрямую влияет на качество его жизни. Наиболее популярным классом лекарств, применяемых в
качестве анальгетиков, особенно когда боль определяется наличием повреждения или воспаления тканей, являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Кеторолак – это НПВС, доступное в парентеральной и таблетированной формах, обладающее мощным обезболивающим потенциалом; эффективность его применения хорошо изучена при лечении умеренной и
сильной боли во многих клинических ситуациях [1–3]. Обезболивающий эффект кеторолака в дозе 30 мг, введенного внутримышечно, сопоставим с эффектом 10–12 мг морфина или 50 мг мепередина [4–6].
Неоспоримым преимуществом кеторолака по сравнению с наркотическими анальгетиками являет-
ся отсутствие влияния на функцию дыхания, седативного и психомоторного эффектов. По другим данным, кеторолак при внутримышечном введении по эффективности сравним с кодеином, но реже вызывает явления диспепсии [7]. Показано, что после больших абдоминальных, ортопедических/гинекологических операций или амбулаторного хирургического вмешательства (лапароскопические или гинекологические процедуры) кеторолак освобождает пациента от боли разной степени выраженности.
Среди подавляющего большинства пациентов кеторолак имеет сходную обезболивающую эффективность со стандартными дозами морфина и меперидина, его действие часто сохраняется дольше, чем эффект от использования опиоидов. Комбинированная терапия кеторолаком и опиоидами
снижает потребность в опиоидных анальгетиках в среднем от 25 до 50 % и сопровождается уменьшением опиоид-индуцированных неблагоприятных явлений, быстрее возвращает нормальное функционирование желудочно-кишечного тракта и сокращает пребывание в больнице.
Кеторолак помогает успешно бороться с умеренной и сильной болью у пациентов с почечными коликами, мигренью, головной болью, мышечной болью, коликами при желчекаменной болезни. Подкожное введение кеторолака уменьшает боль у пациентов с раком, причем препарат оказывается особенно эффективным при метастазах в кости. Стоимость кеторолака выше, чем опиоидов, но это
компенсируется уменьшением срока пребывания в стационаре [8].
Применение кеторолака среди послеоперационных больных
При рассмотрении обезболивания у послеоперационных больных кеторолак в некоторых случаях оказался эффективнее морфина и мепередина [9], а такие побочные эффекты, как тошнота и рвота, при его применении встречались реже. При сравнении с другими НПВС кеторолак продемонстрировал более выраженное обезболивающее действие для послеоперационных больных. Так, по данным
одного из исследований, применение кеторолака (30 мг внутривенно) у послеоперационных больных снижало потребность в дополнительном назначении наркотических анальгетиков больше, чем использование диклофенака или кетопрофена [10]. По данным другого исследования, однократное
введение 30 мг кеторолака или 75 мг диклофенака не обеспечивало достаточной анальгезии у женщин, перенесших лапароскопическую стерилизацию, но в 60 % случаев повторная инъекция анальгетика уменьшала болевые ощущения [11]. Переносимость обоих препаратов была довольно хорошей, однако боль в месте инъекции кеторолака сохранялась в течение 15–30 минут, а в месте инъекции диклофенака – 8–12 часов. В исследовании J. Forrest и соавт., в котором приняли
участие 11 245 пациентов, перенесших оперативное вмешательство, показано, что терапия кеторолаком в послеоперационном периоде столь же безопасна, как и лечение диклофенаком или
кетопрофеном. При однократном внутривенном введении побочные эффекты оказались маловыраженными и быстропроходящими; возможны сонливость, боль в месте введения, усиленное потоотделение, тошнота, головная боль и т. д. [12].
С целью изучения обезболивающего эффекта кеторолака в сравнении с плацебо и опиатами, которые применяли с целью купирования боли у послеоперационных больных, был проведен анализ журнальных статей, опубликованных на английском языке в 1986–2001 гг., и результатов рандомизированных контролируемых испытаний. При этом оценивали частоту побочных эффектов и качество обезболивания при использовании кеторолака. Получены следующие данные: при использовании кеторолака происходило снижение дозы опиоидных анальгетиков в среднем на 36 % (в диапазоне от 0 до 73 %). Лучшее обезболивание достигалось среди пациентов, которые использовали кеторолак в сочетании с опиатами. Риск побочных эффектов от кеторолака увеличивался при применении его высоких доз, при длительности терапии свыше 5 дней или у пациентов, находящихся
в группе риска (например, пожилых людей) [13].
При анализе результатов 13 рандомизированных контролируемых исследований, которые оценивали обезболивающий эффект однократных доз кеторолака и опиоидов среди послеоперационных больных, изучали воздействие разных доз кеторолака (30 и 60 мг). Были сделаны следующие выводы: одноразовое введение кеторолака является эффективным дополнением при снижении послеоперационной боли, уменьшаются послеоперационные тошнота и рвота. Достоверных различий при получении обезболивающего эффекта при применении 30 и 60 мг кеторолака отмечено не было [14].
Использование кеторолака при травме и боли в спине
Кеторолак можно считать препаратом выбора купирования интенсивной боли, особенно при травме,
однако кратковременное его использование возможно и при обострении хронической боли у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, ревматоидным артритом, остеоартрозом и т. д. По данным двойного слепого проспективного исследования, среди пациентов с выраженной болью в спине эффективность кеторолака была сравнима с эффектами мепередина,
а седативное действие и побочные эффекты менее выраженными [15]. В многоцентровом клиническом
исследовании оценивали обезболивающее действие кеторолака при боли в спине, и оказалось, что это действие сравнимо с эффектами кодеина при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений [16].
Клиническое исследование, в котором участвовали 148 пациентов, госпитализированных по поводу закрытых повреждений конечностей, пациенты внутривенно получали кеторолак (30 мг) или морфин (15 мг). При полной неподвижности пораженной конечности кеторолак и морфин оказывали сходное анальгетическое действие, а при небольших движениях пораженной конечности, связанных
с проводимыми манипуляциями, эффективность кеторолака была даже выше. Частота побочных эффектов при применении кеторолака была в 16 раз ниже, чем при использовании морфина, который чаще вызывал тошноту, рвоту, флебиты. Авторы делают вывод, что пациенты, получавшие кеторолак, требовали меньшего внимания со стороны сестринского и врачебного персонала [17].
Кеторолак в купировании почечной колики
Кеторолак широко применяют для успешного купирования почечной колики. Это связано с тем, что данный препарат, блокируя синтез простагландинов в почке, уменьшает перистальтику мочевых путей и их спазм, снижая давление в мочевых путях, а также уменьшая почечный кровоток [18]. Показано, что внутривенное вве-дение 30 мг кеторолака при почечной колике дает такой же обезболивающий
эффект, как и внутривенное введение 2,5 г метамизола в комбинации со спазмолитиками при меньшем количестве побочных эффектов [19]. По данным двойного слепого рандомизированного исследования, включившего 57 пациентов с почечной коликой, обезболивающая активность кеторолака (30 мг
внутримышечно) и диклофенака (75 мг внутримышечно) оказалась сопоставимой по выраженности и продолжительности [20]. Аналогичные данные получены в другом двойном слепом контролируемом исследовании [21]. В работе, включившей 48 пациентов с почечной коликой, внутримышечное введение 30 мг кеторолака оказалось более эффективным, чем подкожное применение трамадола в дозе 1 мг/кг массы тела [22].
По данным многоцентрового двойного слепого рандомизированного испытания, в которое включи-
ли пациентов 18–65 лет с умеренной или тяжелой почечной коликой, кеторолак оказался столь же эффективным для купирования боли средством, как и мепередин, но при этом вызывал меньше функциональных нарушений. С целью купирования боли больным изначально применяли меперидин в дозе 50 мг внутривенно, затем по 25–50 мг каждые 15 минут для полного обезболива-
ния. Другая группа пациентов сначала получала кеторолак (30 мг внутривенно) или плацебо, а затем иньекции повторяли каждые 15 минут по мере необходимости. В целом 64 % пациентов, получавших меперидин, и 72 % пациентов, получавших кеторолак, достигли успешного облегчения боли за 60 минут; 10 % пациентов после применения меперидина и 44 % пациентов после кеторолака смогли через час возобновить обычную активность [23].
Использование кеторолака в стоматологии
В костях скелета содержится множество простагландинов (ПГ), главным образом ПГE2, который
моделируют функции остеобластов и остеокластов в физиологических и патологических условиях.
Анаболический эффект ПГE2 на костную ткань наблюдается в основном в ответ на механическое воздействие и при процессах репарации [24]. Поэтому существует потенциальный риск замедления репарации костной ткани при использовании селективных и неселективных НПВС. Это связано с тем, что НПВС ингибируют действие циклооксигеназы (ЦОГ), а ЦОГ в свою очередь катализирует превращение арахидоновой кислоты в ПГ [25]. Хотя НПВС относятся к числу наиболее часто используемых препаратов для лечения острых и хронических болей в клинической стоматологии
[26], очень мало исследований было посвящено оценке их влияния на альвеолярную ткань. Причем данные исследований противоречивы: одни исследователи сообщают о вредном воздействии традиционных НПВС на альвеолярную ткань [27], другие не находят существенных различий
в скорости заживления тканей [28].
Некоторые авторы сообщают, что кеторолак может отрицательно влиять на репарацию костной
ткани в различных экспериментальных моделях (заживление переломов бедренной и локтевой костей у крыс и кроликов) [29], другие не отмечают влияния кеторолака на заживление перелома голени у мышей [30]. В исследовании на крысах, у которых удаляли зуб и после этого оценивали эффект заживления костной ткани на фоне приема кеторолака, эторикоксиба или парацетамола, показано: длительное лечение (2 недели) этими препаратами не оказывало отрицательного действия
на заживление альвеолярной кости, которое было подтверждено гистометрическими методами [31].
Безопасность применения кеторолака
Результаты, полученные в результате анализа постмаркетингового наблюдения за более чем 20 тыс. пациентов, показали, что общий риск развития желудочно-кишечных осложнений или кровотечений, связанных с парентеральной терапией кеторолаком, был лишь немногим выше, чем при использовании опиатов. Тем не менее этот риск заметно возрастал, когда высокие дозы использовались более 5 дней, особенно пожилыми.
Другой побочный эффект – острая почечная недостаточность, которая также может возникнуть на фоне лечения кеторолаком, как правило, обратима и регрессирует после отмены препарата [8]. Действительно, в литературе описаны случаи развития острой почечной недостаточности после инъекции кеторолака [32, 33], в т. ч. единичной [33]. По другим данным, не выявлено какого-либо
нефротоксического действия кеторолака на здоровых лиц, перенесших донорскую нефрэктомию [34].
При проведении многоцентрового исследования, включившего более 20 тыс. пациентов, частота развития острой почечной недостаточности составила 1,1 % на фоне терапии кеторолаком. Показано, что риск развития почечной недостаточности невысок при продолжительности лечения кеторолаком менее 5 суток, но нарастает при более продолжительном его использовании [35]. Проведенный мета-анализ эффектов НПВС (включая кеторолак) на функцию почек послеоперационных больных показал статистически значимое, но клинически невыраженное преходящее нарушение функции почек.
В результате авторы пришли к выводу, что пациентам с нормальной почечной функцией не следует избегать назначения НПВС из-за боязни послеоперационной почечной дисфункции [36]. Другие нежелательные эффекты кеторолака могут быть связаны с его влиянием на свертывание крови. По
данным некоторых авторов, внутривенное введение кетопрофена или кеторолака, или диклофенака вызывает обратимую дисфункцию тромбоцитов, однако на фоне терапии кеторолаком этот эффект сохранялся наиболее длительно (в течение 24 часов после инъекции). Другие авторы не выявляют связанного с применением кеторолака увеличения риска формирования гематомы после массивного оперативного вмешательства [37, 38]. Согласно результатам исследования, проведенного García Rodríguez, риск желудочного кровотечения при использовании кеторолака выше, чем при использовании других НПВС [39]. Пациенты, получавшие кеторолак, имели в 5 раз больший риск развития кровотечения, чем не получавшие этого лечения; при использовании других НПВС риск
кровотечения повышался в 4,4 раза. Это послужило основанием для авторов предостеречь практических врачей от рутинного использования кеторолака.
Кроме того, исследовали риск послеоперационных кровотечений, связанных с использованием кеторолака. Было обнаружено увеличение риска кровотечения из послеоперационной раны и желудочного кровотечения; риск повышался с увеличением дозы препарата и продолжительности лечения свыше 5 дней. Таким образом, во избежание развития серьезных осложнений кеторолак, по мнению многих авторов, должен применяться в наименьшей дозе, позволяющей контролировать боль, и столь коротко, сколь возможно [40].
