Введение
Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное онкологическое заболевание среди женщин во всем мире [1, 2].
Ежегодно в Свердловской области выявляется до 1600 вновь диагностированных случаев РМЖ. При этом при растущем показателе заболеваемости РМЖ в Свердловской области за последние 5 лет наметилась тенденция к снижению смертности. Так, интенсивный показатель заболеваемости (ИП на 100 тыс. женского населения) вырос с 67,1 в 2006 г. до 76,6 в 2010-м, а соответствующий показатель смертности от РМЖ, составивший в 2006 г. 29,7 на 100 тыс. женского населения, в 2010 г. – до 22,3 случая [3]. Кроме того, отмечается снижение показателя одногодичной летальности с момента установления диагноза РМЖ. Для сравнения: в 2005 г. летальность на первом году составила 15,2 %, в 2009 г – 11 % [3]. Такая благоприятная тенденция обусловлена оптимизацией лекарственной терапии (включая гормоно-, химиотерапию, таргетные препараты) в лечении рака молочной железы. Быстрое развитие лекарственной терапии стало возможным благодаря прогрессу в области молекулярной биологии опухолей.
Если опираться на определение факторов прогноза, уже на этапе диагностики можно не только планировать программу комплексного лечения РМЖ, но и индивидуализировать терапию, сделать выбор варианта лекарственного лечения обоснованным и наиболее эффективным [4]. Именно правильное планирование и проведение адъювантного лечения РМЖ являются основным условием снижения риска рецидива и метастазирования.
Поиски механизмов агрессивного течения болезни позволили установить, что среди 15–20 % пациенток в опухолях молочной железы наблюдается гиперэкспрессия рецептора С-erb-2 или HER2 (рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2). Для HER2-позитивного РМЖ характерно агрессивное течение: непродолжительный безрецидивный интервал и высокая смертность [5]. Трастузумаб, являясь моноклональным антителом к внеклеточному домену HER2, признан стандартом лечения HER2-позитивного РМЖ [6, 7]. Использование этого препарата в адъювантной терапии РМЖ позволяет увеличивать показатели выживаемости (исследования HERA, NSABP B-31, FINHER, BCIRG 006, NCCTG-N9831). Мета-анализ результатов международных исследований продемонстрировал достоверное снижение смертности, частоты метастазирования и рецидивирования, что послужило основанием для включения адъювантной анти-HER2-терапии во все ведущие клинические рекомендации [8].
Включение лекарственного препарата трастузумаб (Герцептин) в российскую Федеральную программу обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС), в стандарты оказания специализированной помощи, а также высокая стоимость терапии, необходимость длительного лечения поставили перед специалистами-онкологами сложную задачу. Кому, когда и в какие сроки назначать терапию трастузумабом? Иными словами, кто из пациентов получит наибольшую пользу от назначения этого лекарственного препарата?
Таблица Характеристика пациенток, получавших лечение Герцептином
В Свердловской области для назначения лекарственной терапии трастузумабом при РМЖ приоритетной была выбрана группа больных высокого риска рецидива и метастазирования. В данной работе представлен анализ первых результатов программы лечения трастузумабом.
Материал и методы
Критерии включения в программу:
1. Пациентки с РМЖ с высоким риском (> 50 %) рецидивирования и метастазирования (имеющие метастазы в лимфатических региональных лимфоузлах и наличие гиперэкспрессии/амплификации гена Her2/ neu).
2. Пациентки промежуточного риска, но при наличии дополнительных неблагоприятных факторов (наличие опухолевых эмболов в сосудах, низкая степень дифференцировки, высокий индекс пролиферативной активности Ki 67.
3. Отсутствие противопоказаний к терапии трастузумабом (удовлетворительная фракция выброса левого желудочка – не менее 55 %, отсутствие сердечной недостаточности, заболеваний органов дыхания).
Обеспечение лекарственным препаратом осуществлялось в рамках Федеральной программы ОНЛС.
Программа лечения
Пациентки получали комплексную адъювантную терапию с предпочтительным режимом АС-ТН: 4 курса доксорубицина/циклофосфамида (60/600 мг/м2), 4 курса доцетаксела (100 мг/м2) + трастузумаб (Герцептин) в течение 52 недель или 4 курса доксорубицина/циклофосфамида (60/600 мг/м2), 4 курса паклитаксела (175 мг/м2) + трастузумаб (Герцептин) в течение 52 недель. При этом начало терапии трастузумабом проводилось с нагрузочной дозы 8 мг/кг за 1 день до первого введения таксанов, далее препарат назначался по 6 мг/кг 1 раз в 3 недели. Всего 18 введений Герцептина. Лечение Герцептином (при возможности получения препарата) проводилось одновременно с терапией таксанами, но не параллельно терапии антрациклиновыми антибиотиками. При наличии показаний к назначению гормонотерапии больные получали терапию ингибиторами ароматазы.
Обследование
Перед началом терапии проводилось стандартное обследование, особое внимание уделялось риску развития кардиотоксичности.
Обследование включало:
• Определение ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка) – (ЭХО- ардиография, в редких случаях MUGA-сканирование сердца) перед началом лечения, каждые 6, 9 месяцев и после окончания лечения;
• Консультацию кардиолога (по показаниям);
• Рентгенографию органов грудной клетки;
• УЗИ органов малого таза;
• сцинтиграфию костей скелета;
• общие лабораторные исследования (общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови).
Характеристика пациентов
За период с июня 2007 по ноябрь 2011 г. в ГБУЗ СО СООД адъювантное лечение трастузумабом проведено 65 пациенткам. Средний возраст больных составил 50, возрастной диапазон от 24 до 68 лет. В возрасте до 35 лет – 4 пациентки, что составило 6,0 %.
В таблице представлена характеристика пациенток.
У большинства (63 %) пациенток размер первичной опухоли молочной железы относился к категории Т2 и составил от 2,1 до 5,0 см. Группа высокого риска составила 85 % пациенток, с промежуточным прогнозом получили адъювантную терапию трастузумабом соответственно 15 %. Рецепторный статус опухолей был представлен в основном истинно Her2/neu-позитивными опухолями на основании результата ИГХ (66 %), люминальный тип В вариант был диагностирован в 34 % случаев. Органосохраняющее лечение выполнено 7 (11 %) пациенткам, основной объем оперативного лечения – радикальная мастэктомия по Маддену. Послеоперационная лучевая терапия не проводилась в случае отсутствия метастазов в региональные лимфатические узлы.
Все пациентки получали адъювантную химиотерапию. При этом только антрациклинсодержащие схемы (FAC, FEC) назначались 16 (25%) больным, антрациклины в комбинации с таксанами – 22 (34 %), монотерапия таксанами с проведением неоадъювантной химиотерапией антрациклинами (FAC, FEC) – 19 (29 %), другие режимы с использованием капецитабина, вино-рельбина, CMF – 8 (12 %). Следует отметить, что режим адъювантной химиотерапии AC-HP/D был проведен 13 пациенткам, что составляет 24 % от группы высокого риска. Герцептин (с учетом возможности обеспечения) в основном назначался последова-ельно, одновременно трастузумаб и химиотерапию (за исключением антрациклинов) получили 11 (17 %) больных. После завершения химиотерапии лечение Герцептином в сочетании с адъювантной гормонотерапией ингибиторами ароматазы проводилось 7 пациенткам, при этом не наблюдалось дополнительной токсичности, в т. ч. кардиологической.
Результаты
На момент проведенного анализа данных завершила полный объем адьювантного лечения 41 (63 %) больная, продолжают терапию 23 женщины, одна пациентка отказалась от продолжения терапии в связи с развитием астенического синдрома 2-й степени.
Среди больных, завершивших терапию, на фоне лечения и за период наблюдения не было зарегистрировано явлений кардиотоксичности, требующей отмены терапии трастузумабом. То есть не зарегистрировано случаев снижения ФВЛЖ на 10–15 % ниже нормы, или на 16 % от исходного уровня. Других видов токсичности, требовавших отмены препарата, не развивалось.
Прогрессирование заболевания среди закончивших лечение зарегистрировано в 9 случаях из 41, что составило 22 %. Среднее время до прогрессирования составило 24 месяца (от 9 до 52 месяцев). У пациенток развивались как висцеральные метастазы (в печень, легкие), так и метастазы в кости, мягкие ткани, лимфатические узлы. При этом в 7 случаях пациентки имели ER-PR-Her2/neu+-статус, высокий индекс пролиферативной активности Ki 67 более 30 % в 3 случаях, у 6 больных Ki 67 составил от 15–30%. Восемь из 9 пациенток имели метастазы более чем в 4 региональных лимфоузлах. Остальные пациентки живы без признаков прогрессирования заболевания. Среднее время наблюдения за пациентками, завершившими лечение, составило 22 месяца (3–57 месяцев).
Выводы
1. Определение факторов прогноза для планирования лекарственной терапии является необходимым условием лечения рака молочной железы. Основными факторами прогрессирования являются наличие метастазов более чем в 4 региональных лимфоузлах, высокий индекс Ki 67 (более 30 %), рецепторный статус ER-PR-Her2/neu+.
2. В современных экономических условиях в связи с необходимостью проведения дорогостоящего лечения использование трастузумаба в адъювантной терапии РМЖ именно в группе высокого риска вполне оправданно и позволяет увеличивать показатели безрецидивной выживаемости.
