По данным ВОЗ, 8–12 % семейных пар в мире в течение репродуктивной жизни сталкиваются с проблемой бесплодия (около 100 млн мужчин и женщин) [1]. В России бесплодные пары составляют более 17 %, и эта цифра имеет тенденцию к росту [2]. Примерно в половине случаев бесплодие обусловлено мужским фактором. В последние годы благодаря бурному развитию андрологии выяснены этиология, патогенез мужского бесплодия, разработаны эффективные методы лечения многих заболеваний и патологических состояний, приводящих к нему.
Несмотря на это, в 31–75 % случаев причина ухудшения показателей эякулята остается неизвестной, такое бесплодие называется идиопатическим [3, 4]. Лечение пациентов с идиопатическими формами бесплодия осуществляется в основном эмпирически. Применяют лекарственные средства различных групп: антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), гонадотропин-рилизинг гормон (ГНРГ), антиоксиданты, биологически активные добавки к пище, которые часто оказываются неэффективными. В этом случае остается одна альтернатива – использовать вспомогательные репродуктивные технологии (искусственную инсеминацию спермой мужа, экстракорпоральное оплодотворение и интрацитоплазматическое введение сперматозоида в яйцеклетку). Несмотря на все их достоинства, эти методы имеют ряд существенных недостатков: высокие материальные затраты, необходимость гормональной стимуляции женщины, повышенный риск развития многоплодных беременностей. Все вышеперечисленные факторы указывают на актуальность и необходимость более детального изучения возможных причин и патогенеза идиопатических форм бесплодия у мужчин, а также разработки новых эффективных консервативных методов лечения.
Одним из возможных факторов, отрицательно влияющих на параметры спермограммы, может являться ожирение. По данным ВОЗ (2003), 1,7 млрд человек в мире имеют избыточную массу тела, значительную часть из них составляют мужчины репродуктивного возраста. Распространенность ожирения в России составляет 25 %, и число людей, страдающих им, неуклонно растет [5].
Негативное влияние ожирения на здоровье было известно давно, что отражено в произведениях Гиппократа, Галена, Авиценны [6]. Авиценна первым указал на связь ожирения и бесплодия у мужчин в энциклопедическом медицинском труде “Канон медицины”. В главе под названием “Отрицательное влияние на здоровье избыточного веса” Авиценна писал: “Этот человек (мужчина) имеет холодный темперамент, поэтому бесплоден, не может оплодотворить (женщину) и имеет низкие показатели семени” [7]. До последнего времени не рассматривалась взаимосвязь между ожирением и мужским бесплодием [8, 9]. Интерес к этому быстро возрос после получения неоспоримых доказательств отрицательного влияния ожирения на здоровье в целом и на репродуктивную функцию в частности.
Избыточная масса тела и показатели репродуктивной функции впервые были изучены в работе Sallmen M. и соавт. [10]. Из 52 395 работников сельского хозяйства, распыляющих пестициды, и 32 347 их жен в исследование были включены 1329 пар, которые удовлетворяли критериям включения и имели данные об индексе массы тела (ИМТ) для обоих партнеров. Бесплодие определялось как безуспешная попытка достигнуть беременности в течение более 12 месяцев. Авторы пришли к выводу, что частота бесплодия у мужчин с избыточной массой тела в 1,2 раза выше, чем у мужчин с нормальным ИМТ. При этом показатели спермограммы зависели от выраженности ожирения [11]. Однако при более пристальном анализе данной работы выявляются некоторые недостатки, ограничивающие ее доказательность. Во-первых, малая часть пациентов – 2,5 % (1329 из 52 395 человек), включенных в исследование из популяции риска; во-вторых, при получении и интерпретации данных не учитывалось состояние репродуктивной системы женщин. Несмотря на это, указанное исследование обозначило потенциальную связь повышенного ИМТ и бесплодия, возможно, частично связанного с влиянием токсинов окружающей среды.
В другом сообщении Ramlau-Hansen C.H. и соавт. [12] проанализировали данные, полученные из Danish National Birth Cohort [13]. В исследование были включены 100 тыс. беременных женщин, проанкетированных по нескольким критериям, включая время для достижения беременности и ИМТ мужчины. Данные о времени до достижения беременности и ИМТ были указаны 53 910 женщинами. Из этих анкет (после исключения женщин с возможными заболеваниями репродуктивной системы) 47 835 были использованы для окончательного анализа. Пары с избыточной массой тела (ИМТ – 25,0–29,9 кг/м2) и ожирением (ИМТ – более 30,0 кг/м2) у мужчины имели более высокий риск снижения фертильности с коэффициентами разницы 1,15 (р = 0,05) и 1,49 (р = 0,05) соответственно, после поправки на ИМТ – женщины и возраст обоих партнеров [13]. В проведении этого исследования также имелись некоторые недостатки. Во-первых, данные об ИМТ были получены более чем через 2 года после попытки достичь беременности, и во-вторых, для подтверждения фертильности было необходимо не только наличие беременности, но и рождение живого ребенка. Пациентки с невынашиванием беременности и выкидышами могли быть неправильно классифицированны как субфертильные. И наконец в исследование включили только пары, достигшие беременности, что также могло повлиять на полученные результаты исследования. Главным преимуществом этого исследования было большое число участников, данные которых были доступны для окончательного анализа, показавшего четкую связь между повышенным ИМТ мужчины и снижением его фертильности.
В другое исследование, в ходе которого анализировали норвежскую базу данных Norwegian Mother and Child cohort study, включили женщин на втором триместре беременности. Изучив антропометрические показатели 26 303 семейных пар с помощью анкетных опросников, авторы пришли к выводу, что частота наступления беременностей зависит от ИМТ мужчины. Так, при повышенном ИМТ (25–9,9 кг/м2) мужчины имели риск развития бесплодия в 1,2, а при ожирении –в 1,4 раза выше по сравнению с парами, в которых мужчины имели нормальную массу тела. В данном исследовании была также отмечена обратная корреляция между избыточной массой тела и репродуктивной функцией [14].
Встречаются работы, в которых отмечается четкая взаимосвязь избыточной массы тела с мужским бесплодием. Magnusdottir и соавт., исследовав 72 мужчины с бесплодием, показали, что сочетание ожирения с мужским фактором бесплодия в 3 раза выше, чем у мужчин с нормальным ИМТ [9]. Эти результаты были подтверждены и работами других авторов [15, 16].
Таким образом, имеющиеся эпидемиологические исследования, несмотря на их недостатки, подчеркивают роль избыточной массы тела в развитии бесплодия, связанного с мужским фактором. При этом есть данные, свидетельствующие о том, что ожирение влияет почти на все показатели спермограммы. Многие авторы показали, что при наличии избыточной массы тела у мужчин имеется снижение концентрации, подвижности и количества морфологически нормальных форм сперматозоидов [17–9].
Jensen T.K. и соавт., обследовав 1558 призывников, показали, что при наличии повышенного ИМТ средняя концентрация сперматозоидов в 1 мл спермы была ниже, чем у юношей с нормальной массой тела (39 и 46 млн соответственно) [20]. Таким образом, мужчины с олигозооспермией превалировали в группе с избыточной массой тела (24,4 против 21,7 %). Однако дозозависимой связи между ИМТ и концентрацией сперматозоидов не было найдено [20].
В свою очередь Magnusdottir E.V. и соавт. не выявили достоверной связи между ИМТ и концентрацией сперматозоидов. При этом концентрация сперматозоидов зависела от других антропометрических показателей: объема талии и окружности бедер [9].
Исследования связи между ожирением и подвижностью сперматозоидов также принесли противоречивые результаты. Если ряд авторов отметили достоверное дозозависимое влияние ИМТ на подвижность сперматозоидов [21], другие исключили подобную связь между этими показателями. Так, в исследовании Jensen T.K. и соавт. связи между повышенным ИМТ и процентом подвижных сперматозоидов выявлено не было [20]. Однако Fejes I. и соавт. показали, что повышение массы тела негативно сказывается на числе подвижных сперматозоидов; а также выявили, что чем больше объем талии и окружность бедер, тем ниже общее число подвижных сперматозоидов [21]. Другое исследование, проведенное среди пар, обратившихся для лечения бесплодия, было проведено Kort H.I. и соавт. В нем также было показано, что повышенные показатели ИМТ связаны со снижением числа подвижных сперматозоидов. При этом связь между повышенным ИМТ и сниженным числом подвижных сперматозоидов имела дозозависимый характер [22].
Во всех исследованиях, кроме работы Jensen T.K. и соавт. [20], отмечено отрицательное влияние избыточного веса на морфологию и структуру сперматозоидов, при этом выявлена достоверная связь между ИМТ и степенью фрагментации ДНК сперматозоидов [23, 22].
Механизмы нарушения сперматогенеза при наличии избыточной массы тела также вызывают дискуссию среди исследователей. По мнению ряда авторов, причиной патозооспермии у данной категории больных являются гормональные изменения, связанные с ожирением. Другие исследователи не исключают влияния особенностей образа жизни и повышенное накопление токсинов в жировой ткани. Однако большинство специалистов считают, что связь между ожирением, нарушением продукции сперматозоидов и бесплодием обусловлена сочетанием нескольких патогенетических факторов.
Как известно, у мужчин с висцеральным ожирением нередко встречаются гормональные нарушения. Эти нарушения проявляются в снижении концентрации общего и часто свободного тестостерона (ТС), снижении уровня гонадотропинов и повышении уровня циркулирующих эстрогенов. Снижение уровня андрогенов пропорционально степени ожирения [24, 25].
В связи с повышенной активностью фермента ароматазы у мужчин с ожирением достоверно часто встречается гиперэстрогенемия [26]. Эстрогены, влияя на гипоталамус, приводят к уменьшению секреции ГНРГ и, соответственно, снижают секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) [27]. Это может приводить к развитию порочного круга “гипогонадизм–ожирение”, при котором повышенное содержание жировой ткани представляет значительный периферический источник эстрогенов, которые в свою очередь подавляют функционирование гипоталамогипофизарно-яичковой оси и увеличивают центральное ожирение [28]. Последующее уменьшение циркулирующего ТС приводит к повышению отложения висцеральной/абдоминальной жировой ткани [29–31] и субфертильности, тогда как повышенная продукция циркулирующих эстрогенов поддерживает развитие адипоцитов [32]. Повышенный уровень эстрадиола у мужчин с ожирением обусловливает уменьшение продукции ЛГ, что в результате приводит к снижению продукции ТС в яичках и уровня циркулирующего ТС. Этот эффект эстрадиола подтверждается результатами исследований об изменении уровня ЛГ и ТС после назначения ингибиторов ароматазы мужчинам с ожирением [33].
У мужчин снижение соотношения ТС/эстрадиол приводит к развитию бесплодия. Pavlovich C.P. и соавт. показали, что мужчины с тяжелой степенью бесплодия имеют значительно более низкий уровень ТС и более высокий уровень эстрадиола по сравнению с фертильными мужчинами в связи с пониженным соотношением ТС/эстрадиол [33]. Также было доказано, что повышенные уровни эстрогенов негативно влияют на сперматогенез. Дневная продукция сперматозоидов, абсолютный и относительный объем яичек и их придатков, семенных пузырьков и число сперматозоидов в придатках яичек снижались дозозависимо у крыс, получавших высокие дозы эстрогенов (диэтилстильбэстрол 1 и 10 мг). Спорным моментом является вопрос о том, приводит ли повышение уровня циркулирующего эстрадиола у мужчин с ожирением к изменению его концентрации в яичках?
У мужчин с ожирением часто наблюдается снижение уровня свободного ТС, но оно относительно меньше, чем снижение общего ТС. С учетом того, что свободная фракция ТС биологически активнее, признаки андрогенодефицита у мужчин с ожирением более выражены. Кроме того, при многофакторном анализе помимо эффекта глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), низкий уровень ТС имел корреляцию с инсулинорезистентностью и ожирением, что доказывает независимое действие инсулинорезистентности на продукцию ТС [35]. Апноэ во сне, более часто встречающееся среди мужчин с ожирением, оказывает негативное влияние на уровень утреннего ТС у мужчин с ожирением [36, 37].
Снижение секреции ЛГ у мужчин с ожирением может быть обусловлено высоким уровнем эндорфинов у данной категории пациентов [36, 37]. Высокая концентрация эндорфинов за счет негативного влияния на продукцию ГНРГ гипоталамусом приводит к гипогонадотропной гипоандрогенемии у мужчин с тяжелым ожирением [38].
Было также высказано предположение о том, что пациенты с инсулинозависимым сахарным диабетом имеют сниженную функцию гипофиза и более высокий уровень ультраструктурных дефектов сперматозоидов и фрагментации ДНК [38-40]. Однако влияние сахарного диабета типа 2, который часто сочетается с ожирением, на гипоталамо-гипофизарно-яичковую регуляцию и функцию сперматозоидов до конца не изучено.
По мнению многих авторов, гормональные нарушения у мужчин с ожирением связаны не только с уровнем половых гормонов, но и с концентрацией лептина. У мужчин уровень лептина положительно коррелирует с ИМТ и массой жировой ткани [41]. Результаты некоторых клинических и экспериментальных работ доказывают, что при ожирении имеется высокий уровень лептина в сыворотке крови, в свою очередь отрицательно влияющий на гормональный профиль и сперматогенез [42–45]. Повышенный метаболизм лептина может приводить к нарушению мужской фертильности предположительно двумя путями, ведущими к гипогонадизму. Первый – лептинорезистентность, или нечувствительность, гипоталамуса к лептину, второй – влияние лептина на эндокринную и экзокринную функции яичек. Угнетающее влияние лептина на мужскую фертильность включает и механизм его прямого действия на сперматозоиды. Исследования на мышах показали, что рецепторы лептина специфически экспрессируются на мужских герменативных клетках, обусловливая участие лептина в аутокринной и паракринной регуляции сперматогенеза. Кроме того, есть сведения о том, что врожденный дефицит лептина также негативно влияет на гормональный фон мужчин и способствует прогрессированию ожирения [46, 47].
В нескольких исследованиях был показан потенциально негативный эффект токсинов окружающей среды и гормоноподобных молекул на мужскую фертильность [48, 49]. Большинство этих токсинов и молекул – жирорастворимые, имеют тенденцию к накоплению в жировой ткани [50, 51], в связи с чем мужчины с ожирением относятся к группе риска. Этот риск был продемонстрирован в группе мужчин с бесплодием. Сывороточные уровни нескольких органохлоринов имели прямую положительную корреляцию с ИМТ и бесплодием [52].
Общеизвестно, что повышенная температура может приводить к серьезному нарушению сперматогенеза [53]. Гиподинамия и сидячий образ жизни, чаще встречающиеся у мужчин с ожирением, приводят к повышению температуры мошонки и ухудшают показатели спермограммы. Этот эффект был убедительно доказан у мужчин с малоподвижным образом жизни, таких как водители такси [54, 55] и больные параплегией [56, 57]. Отложения жира в надлобковой области, верхней части бедер и в мошонке [58] также могут являться причиной повышения температуры яичек у мужчин с ожирением [59].
Ожирение связано с повышением в 1,5 раза риска развития эректильной дисфункции (ЭД) [60]. Среди мужчин, сообщивших об ЭД, повышенный ИМТ и ожирение имели 79 % [61]. При этом частота ЭД коррелировала с частотой бесплодия: сообщили об ЭД 27 % мужчин с бесплодием против 11 % в группе с нормальными показателями спермограммы [62]. Связь между ожирением и ЭД может быть объяснена снижением уровня ТС и повышением уровня нескольких провоспалительных цитокинов [63]. С другой стороны, провоспалительные цитокины связаны с развитием ЭД посредством оксида азота [64].
Ожирение является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [65], так же как курение, диабет, гипертензия и дислипидемия. Эти факторы являются одновременно факторами риска развития ЭД [66]. Некоторые данные подтверждают уменьшение частоты половых контактов у мужчин с ожирением [67].
Некоторые авторы доказали роль ожирения или избыточной массы тела на репродуктивную функцию мужчин “от обратного”. В этих работах демонстрируется улучшение показателей спермограммы у мужчин с ожирением после коррекции массы тела. Большинство авторов исследовали эффект снижения массы тела на гормональный профиль. У мужчин с ожирением после диеты с низким содержанием калорий повышается уровень ГСПГ и ТС (свободного и общего) [68]. Этот эффект после снижения массы тела также был обнаружен у мужчин с ожирением и метаболическим синдромом, находившихся на низкокалорийной диете [69]. Другие исследования показали, что снижение массы тела путем гастропластики приводило к улучшению аномального гормонального профиля у мужчин с ожирением: повышению уровней ГСПГ и общего ТС, а также снижению уровня эстрадиола [70, 71].
Другие исследования подтвердили, что физическая активность и нормальная масса тела снижают риск развития сексуальной дисфункции [72]. В рандомизированном исследовании Esposito и соавт. продемонстрировали, что мужчины с ожирением, получившие детальные инструкции по снижению массы тела на 10 % и более, имели более выраженное улучшение эректильной функции по сравнению с мужчинами группы сравнения [73]. У пациентов с обструктивным апноэ сна, которым удается снизить массу тела, наблюдается повышение уровня ТС [74].
Данных о специфическом лечении бесплодия у мужчин с ожирением в доступной литературе нами не найдено. С учетом механизма действия именно антиэстрогены и ингибиторы ароматазы патогенетически должны быть наиболее эффективными у данной группы больных. Однако имеются данные об эффективности этих лекарственных средств лишь при лечении идиопатического мужского бесплодия, однако и они противоречивы. Мета-анализ правильно спланированных исследований, сравнивавших применение ингибиторов ароматазы и плацебо, различий в частоте наступления беременности не выявил [75, 76]. Другие исследователи обнаружили улучшение параметров эякулята на фоне лечения ингибиторами ароматазы [34, 12].
Данные, полученные в ходе исследования, проведенного в урологической клинике ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, свидетельствуют о достоверном улучшении параметров эякулята (концентрации, подвижности, морфологии) у мужчин с ожирением при применении в этой группе пациентов ингибитора ароматазы анастрозола.
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что на популяционном уровне и среди пар с бесплодием ожирение связано со снижением фертильности мужчин. Множественные гормональные изменения приводят к ухудшению показателей спермограммы и ЭД у мужчин с ожирением. Многочисленные исследования подтвердили, что повышенный уровень эстрогена в результате ароматизации в жировой ткани может быть важным механизмом развития гипоандрогенемии и приводит к патозооспермии. Кроме того, имеются доказательства того, что снижение массы тела может нормализовать гормональный дисбаланс. Эти данные подтверждаются результатами исследований, показавшими эффект снижения массы тела на параметры спермы и фертильность.
Несмотря на многочисленные доказательства отрицательного влияния ожирения на репродуктивные функции мужчины, в т. ч. и на фертильность, в настоящее время нет каких-либо алгоритмов обследования бесплодных мужчин с ожирением, четко доказанных методов лечения этой категории пациентов. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, направленные на выявление особенностей патогенеза и лечения бесплодных мужчин с ожирением.
Информация об авторах:
Гамидов Сафаил Исраил оглы – доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ;
профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии
с курсом клинической андрологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (495) 777-30-28, e-mail: docand@rambler.ru;
Овчинников Руслан Игоревич – кандидат медицинских наук, старший лаборант кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ.
Тел. 8 (495) 995-30-40, e-mail: riododc@rambler.ru;
Попова Алина Юрьевна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий.
E-mail: alina-dock@yandex.ru;
Вирясов Андрей Васильевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ.
E-mail: gelotazh2007@rambler.ru;
Мясников Дмитрий Анатольевич – аспирант кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ.
E-mail: moe2009@yandex.ru;
Тажетдинов Олег Халитович – аспирант кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ.
E-mail: gelotazh2007@rambler.ru
