Обзор отечественных и зарубежных исследований последних лет свидетельствует о том, что, несмотря на успехи в диагностике и лечении, внебольничная пневмония (ВП) остается распространенной острой инфекцией дыхательных путей, заболеваемость которой не снижается [1].
Нами был проведен анализ медицинских карт 1560 больных, госпитализированных в 2009–2011 гг. в стационары Республики Татарстан с диагнозом ВП, который показал, что стационарная помощь этим пациентам оказывается в различных подразделениях ЛПУ: 12,1 % – в палатах интенсивной терапии, 39,8 % – в терапевтических отделениях, 34,3 % – в пульмонологическом отделении инфекционной больницы и 25,9 % – в пульмонологических отделениях многопрофильных больниц. Выздоровели 1487 пациентов, 73 ВП привела к летальному исходу. Среди умерших больных достоверно чаще (97,3 против 27,6 %) состояние при госпитализации оценивали как крайне тяжелое, и они чаще исходно попадали в ОРИТ (79,5 против 8,5 %). В то же время им в 3 раза реже делали рентгенограмму и общий анализ крови на амбулаторном этапе, в 15 раз реже исследовали мокроту на микобактерии туберкулеза. Попадание в пульмонологическое отделение увеличивало шанс выздоровления пациента в 2,85 раза, а участие в лечении пульмонолога (во всех отделениях) – в 2,88. Средний срок пребывания в стационаре среди умерших составил 5,60 ± 0,69 дня. В аналогичной работе, проведенной в Москве, летальный исход в группе умерших наступил в среднем через 6,7 дня после госпитализации [2].
Наиболее значимое влияние на исход ВП оказали ВИЧ-инфекция (χ2 = 96,39; d.f. = 1; p < 0,001; шанс выживания был снижен до 0,038), хронические инфекционные и токсические гепатиты (χ2 = 80,59; d.f. = 1; p < 0,001; шанс выжить – 0,105) и туберкулез в анамнезе (χ2 = 11,09; d.f. = 1; p < 0,05; шансов на выздоровление – 0,098). Исходная тяжесть течения ВП и алкоголизация, приводившая к поражению печени, были отмечены так же, как предикторы летального исхода, в исследовании, проведенном ранее в Татарстане [3].
После исключения таких факторов риска, как ВИЧ, гепатиты и туберкулез в анамнезе, в оставшейся выборке из 1446 больных шанс выживания для лечившихся в пульмонологическом отделении стал 2,77, а при участии пульмонолога – 2,88, среди пациентов моложе 40 лет – 2,84 и 2,86, среди лиц старше 65 лет – 2,02 и 2,04 соответственно. Полученные результаты согласуются с мнением ведущих специалистов нашей страны, которые отмечали, что укомплектованность штатов медучреждения и наличие специалиста-пульмонолога и аллерголога значительно повышают качество медицинской помощи, а наличие специалиста на уровне первичного звена здравоохранения позволяет снижать потребность населения в стационарной помощи [4].
Шанс выживания болных ВП в 10 раз снижало наличие распада легочной ткани. Кроме того, все умершие поступали в стационар только в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Среди лиц в возрасте до 40 лет отрицательное влияние на прогноз оказывала операция на легких в анамнезе (шанс выживания – 0,07). У больных с летальным исходом в 27,4 % количество лейкоцитов периферической крови было ниже 4,5 × 109/л (против 12,3 % у выздоровевших; p < 0,05), достоверно ниже была доля лимфоцитов в лейкоцитарной формуле, а их доля менее 20 % встречалась в 78,7 % случаев (против 38,8 %; p < 0,01). Отношение нейтрофилы/лимфоциты было в 1,5 раза выше при неблагоприятном исходе ВП. Значимость лимфопении сохранилась после исключения факторов риска и в подгруппе молодых пациентов, тогда как у пожилых эти различия утрачивали достоверность. Ранее было отмечено, что соотношение нейтрофилы/лимфоциты было предиктором бактериемии в неотложных медицинских ситуациях, повышалось у всех больных с нежелательным медицинским исходом и увеличивалось вместе со значениями шкалы тяжести ВП CURB-65 [5].
Антибактериальная терапия в стационаре чаще всего включала цефалоспорины III генерации, при этом их применяли в 97,3 % среди умерших и в 80,7 % среди выздоровевших (p < 0,001). Сочетание с фторхинолонами II генерации в 3 раза чаще встречалось среди умерших. Влияния конкретных цефалоспоринов III генерации на исходы ВП установлено не было. Из назначенных препаратов 99,5 % были воспроизведенными генериками. Более тяжелые больные получали препарат внутривенно и в более высокой дозе, но это не привело к выздоровлению. Следует заметить, что шесть больных, получавших оригинальный препарат, выздоровели. Выбор цефалоспорина III генерации в качестве стартовой терапии и его комбинация с макролидом соответствуют последним отечественным рекомендациям [1]. Отсутствие должного эффекта, рекомендуемого сочетания в Татарстане можно объяснить либо ростом резистентности к наиболее широко назначаемым антибиотикам, либо степенью биодоступности и эквивалентности применявшихся воспроизведенных препаратов, а возможно, и сочетанием этих двух факторов. С одной стороны, проводятся работы, доказывающие сходную эффективность некоторых воспроизведенных генерических препаратов азитромицина с оригинальным препаратом [6]. С другой стороны, по данным, полученным в тот же период (с 2008 по 2011 г.), результаты лечения при применении генериков цефтриаксона и левофлоксацина оказались хуже, чем при применении оригинальных препаратов, выше была летальность [7]. Все это требует новых исследований, основанных на прямом сравнении препаратов с идентичными МНН.
Среди больных ВП, получавших макролиды, умершими достоверно чаще применялся эритромицин (60,6 против 16,5 %; p < 0,05), тогда как среди выздоровевших была тенденция к назначению азитромицина (55,7 против 39,4 %). После исключения трех факторов риска это достоверное различие сохранилось среди всех больных и в подгруппе молодых пациентов. При анализе «копия–пара» пациенты с благополучным исходом пневмонии на 16 % чаще получали макролиды, кларитромицин получали только выздоровевшие больные (16 против 0 %; p = 0,05).
Среди пациентов с благоприятным исходом достоверно чаще встречалось сочетание макролидов с аминопенициллинами (18,1 против 2,7 %; p < 0,001; шанс выздороветь – 6,6). Аналогичная частота комбинации аминопенициллин + макролид была во всех проанализированных подгруппах. Преобладание благополучных исходов было среди получавших пенициллины с макролидами и пенициллины/аминопенициллины с макролидами. Применение аминопенициллинов и пенициллинов чаще встречалось среди больных с благополучным исходом во всех анализируемых подгруппах.
Фторхинолоны II генерации достоверно чаще назначались умершим от ВП – 34,3 против 13,7 % (p < 0,05 среди всех больных), 36,0 против 13,3 % (p < 0,05 без трех факторов риска). Наименьшая разница была среди молодых пациентов – 15,4 против 7,3 % (p > 0,1; среди лиц моложе 40 лет), и наиболее высокая среди пожилых больных — 50,0 против 20,4 % (p < 0,05 среди лиц старше 65 лет).
При сравнительном анализе лица пожилого возраста различались параметрами как общей выборки, так и более молодых пациентов. Зарубежные авторы отмечали, что пневмония у пожилых часто является не классической ВП, а пневмонией, связанной с услугами здравоохранения, которая по своей этиологии приближается к внутрибольничной и сопровождается повышением 30-дневной летальности в 2 раза [8].
Среди неантибактериальных препаратов наибольшие различия между выздоровевшими и умершими были в частоте назначений системных кортикостероидов (СКС) (28,1 против 72,6 %; p < 0,01]. После исключения ВИЧ, гепатитов и туберкулеза в анамнезе частота применения СКС составила 26,4 против 84,0 % (p < 0,001), 21,6 против 84,6 % среди молодых (p < 0,001) и 25,3 против 87,5 % у пожилых (p < 0,001). В выборке «копия–пара» это соотношение частот было 48 против 100 % соответственно (p < 0,01). Это согласуется с данными литературы. По данным одной из клиник Москвы, в исследовании больных ВП, проведенном в 2005 г., длительное применение СКС увеличивало риск летального исхода [9]. При мета-анализе 9 РКИ, в которых СКС применяли к взрослым в комплексной терапии ВП (1001 случай), не было доказано преимуществ раннего назначения СКС при ВП у взрослых. Поэтому руководство Европейского респираторного общества (ERS) расценивает применение СКС как фактор риска при ВП и не рекомендует их применение при данной нозологии [10]. Последние Российские клинические рекомендации по ведению больных тяжелой ВП допускают применение СКС только при развитии септического шока [11].
Среди пациентов с благополучным исходом достоверно чаще применяли муколитические средства (84,9 против 49,3 %; p < 0,05; шанс выживания – 1,75). Подобная частота назначений этих препаратов была во всех анализируемых подгруппах. При анализе «копия–пара» амброксола гидрохлорид чаще назначался выздоровевшим пациентам (68 против 32 %; p < 0,05). Амброксола гидрохлорид обладает способностью влиять на биопленки, оказывает противовоспалительный эффект, опосредованный многоуровневым воздействием на нейтрофилы, улучшает мукоцилиарный клиренс благодаря влиянию на ионные каналы эпителия дыхательных путей, включая натрий-калиевый противотранспорт [12].
Сравнительный анализ оказания медицинской помощи больным ВП в стационарах Татарстана выявил достоверную положительную динамику. С 1999/2000 по 1999/2011 г. частота повторных госпитализаций снизилась с 27,4 до 0,7 % (p < 0,001). Частота госпитализаций в соответствии с показаниями, принятыми в России, увеличилась с 71,1 до 99,6 % (p < 0,001), а постановка клинического диагноза в течение первых 24 часов – с 51,8 до 94,6 % (p < 0,001). Совпадение клинического диагноза с направительным увеличилось с 87,3 до 93,0 % (p < 0,05). В то же время доля больных с полным обследованием на догоспитальном этапе не увеличилась (48 против 45,9 %; p > 0,1). Это можно связать с тем, что значительно увеличилась доля экстренных госпитализаций (99,2 против 23,4 %; p < 0,001).
За 10 лет в Татарстане произошли значительные изменения в спектре назначавшихся антибактериальных препаратов. Доля пенициллинов снизилась с 61,9 до 2,1 % (p < 0,001), цефалоспоринов I генерации – с 11,2 до 3,3 % (p < 0,01), аминогликозидов – с 48,7 до 9,5 % (p < 0,001), линкозамидов – с 12,2 до 1,2 % (p < 0,001), сульфаниламидов – с 16,8 до 0,3 % (p < 0,001). Частота назначений тетрациклинов не изменилась (6,1 против 6,0 %).
Достоверно увеличилась частота назначений аминопенициллинов – с 11,7 до 18,1 % (p < 0,05), макролидов — с 21,8 до 38,5 % (p < 0,01). Респираторные фторхинолоны стали применяться в 7,3 % случаев (10 годами ранее они не были зарегистрированы в России). Место пенициллинов в 2009/2011 гг. заняли цефалоспорины III генерации – частота их назначений увеличилась с 3,0 до 80,7 % (p < 0,001). За тот же период произошло снижение частоты применения эуфиллина больными ВП – с 35,5 до 16,8 % (p < 0,001), но увеличилась частота применения СКС с 17,8 до 28,1 % (p < 0,001) и муколитиков/мукорегуляторов – с 69,0 до 84,9 % (p < 0,001).
Сопоставление изменений, произошедших в параметрах оказания помощи больным ВП в Татарстане, с эпидемиологическими показателями позволяет позитивно оценивать происходящие перемены: при достоверном росте заболеваемости с 312 до 396 на 100 тыс. взрослого населения не произошло увеличения смертности – 28,0 и 28,8 на 100 тыс. взрослого населения соответственно. Изменения были обусловлены внедрением федеральных протоколов и стандартов, которые каждые 5 лет подтверждались приказами республиканского Министерства здравоохранения и ежегодным проведением 4 образовательных конференций как в Казани, так и районных центрах Татарстана. Значимость активного внедрения новых знаний доказана и в других странах. Образовательные инициативы по лечению ВП в Канаде в 2013 г. привели к повышению приверженности к алгоритмам терапии с 10 до 38 %, тенденции к уменьшению длительности лечения [13]. Выявленные в работе тенденции были подтверждены анализом ситуации в Татарстане за последующие годы [14].
Таким образом, проведенная работа свидетельствует о существенном изменении оказания помощи больным ВП, которые отражают постоянную организационную и образовательную работу с врачами. Выявленные различия в ходе сравнений больных ВП с разными исходами позволили установить наиболее значимые факторы риска летальных исходов, учет которых позволит оптимизировать оказание помощи. Выявление высокой частоты назначений цефалоспоринов III генерации и их сочетаний с фторхинолонами II генерации среди умерших от ВП свидетельствует о необходимости более широкой вариабельности в назначении неантисинегнойных бета-лактамов, прекращения применения ципрофлоксацина и других «грамотрицательных» фторхинолонов в лечении ВП в Татарстане.
Выводы
Летальные исходы ВП в стационарах Республики Татарстан были связаны с наличием у пациентов ВИЧ-инфекции (отношение шансов выживания [OR] = 0,038), инфекционных и токсических гепатитов (OR = 0,105), перенесенного ранее туберкулеза (OR = 0,098). После исключения этих трех факторов вероятность смерти повышали крайне тяжелое состояние при поступлении, наличие распада легочной ткани, легочная недостаточность II–III степеней, повышение отношения нейтрофилы/лейкоциты периферической крови, применение СКС.
Факторами, улучшающими исход ВП в стационаре, были более полное обследование на амбулаторном этапе, госпитализация в пульмонологическое отделение (OR = 2,77; ДИ 95 % – 1,64–4,68), участие пульмонолога (OR = 2,78) и заведующего отделением (OR = 1,42) в лечебном процессе.
Больным с летальными исходами чаще назначались цефалоспорины III генерации (98 против 80,4 %), в т.ч. в сочетании с макролидами и фторхинолонами II генерации, фторхинолоны II генерации (36 против 13,3 %), системные глюкокортикостероиды (84 против 26,4 %).
Больным с благополучным исходом чаще назначались аминопенициллины и пенициллины (19,8 против 2,0 %), в т.ч. в сочетании с макролидами, нестероидные противовоспалительные препараты и антипиретики, муколитики и антиоксиданты (85,2 против 48,0 %).
С 1999 по 2011 г. в Республике Татарстан достоверно изменилось оказание помощи больным ВП, сменился спектр основных антибиотиков в соответствии с национальными клиническими рекомендациями и не увеличилась смертность, несмотря на рост заболеваемости ВП.
