Патофтзиологические особенности лечения артериальной гипертензии при нарушениях углеводного обмена

Введение

В экономически развитых странах среди социально значимой группы населения артериальная гипертензия (АГ) относится к числу наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний с высоким риском поражений органов-мишеней, таких как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз. За последние 15–20 лет произошли весьма существенные изменения во взглядах ведущих клиницистов-кардиологов на патофизиологию, диагностику и лечение АГ. Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как хроническое повышение артериального давления (АД), но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений. Согласно Рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению АГ, разработанным экспертами ВОЗ (2009) и принятым ВНОК (2009), целевой уровень АД для всех категорий пациентов с АГ не должен превышать 140/90 мм рт. ст., а у больных высокого и очень высокого риска, к которым относятся пациенты с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД), – 130/80 мм рт. ст. [11, 14].

В Европейские Рекомендации по диагностике и лечению АГ в 2009 г. был внесен ряд существенных дополнений [14]:

1. Выделена “абдоминальная” (андрогенная) форма ожирения как маркер МС, одним из компонентов которого является АГ.
2. СД рассматривается как один из ведущих факторов риска (ФР), увеличивающий вероятность существенного повышения АД практически вдвое.
3. К числу маркеров риска поражения эндотелия (основное звено в патогенезе АГ) добавлен С-реактивный белок. Показано, что его повышенный уровень является не менее значимым, чем уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), предиктором сердечно-сосудистых осложнений.
4. Отмечено, что микроальбуминурия –признак поражения при АГ органов-мишеней (в частности, почек), а протеинурия –признак ассоциированной почечной патологии.
5. Констатировано, что повышение уровня креатинина крови в пределах 107–33 ммоль/л –признак поражения органов-мишеней, а более 133 ммоль/л свидетельствует о полиморбидном состоянии пациента.

Полиморбидность –независимое сочетание у одного больного различных болезней, способных оказывать воздействие на течение и клинические проявления друг друга (принцип суперпозиции). Рост частоты хронических болезней и их сочетаний с возрастом создает трудности для врача общей практики в плане своевременной диагностики и подбора адекватного комплексного лечения. Современные представления о ведении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в т. ч. больных АГ с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, предусматривают комплексное лечение, направленное на все имеющиеся у конкретного пациента ФР. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов различной фармакологической направленности, что создает определенные трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препаратов, способных одновременно воздействовать на различные ФР, способствует повышению приверженности пациентов лечению.

Особенности патогенеза АГ при СД и МС определяют показания и противопоказания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей. В частности, речь идет о неселективных β-адреноблокаторах (БАБ) и тиазидных диуретиках, применение которых ассоциируется с диабетогенным и атерогенным эффектами.

Общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых ее углеводнолипидным, белковым составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты), в повышение АД как интегральный показатель нарушений центральной и периферической гемодинамики.

Согласно существующей формуле АД = МОС × ПСС, уровень АД линейно зависит не только от состояния насосной деятельности сердца, показателем которой является МОС (минутный объем сердца), но и от периферического сосудистого сопротивления (ПСС). В свою очередь ПСС, согласно упрощенной формуле Пуазейля, прямо пропорционально зависит от длины сосудистого русла, реологических свойств крови (ее вязкости) и обратно пропорционально – от тонуса сосудов, который определяет диаметр их просвета.

Выбор антигипертензивной терапии для больных АГ, ассоциированной с СД, сложен. Он требует исключения препаратов, оказывающих неблагоприятное воздействие на процессы метаболизма глюкозы и липидов, особенно у пациентов с избыточной массой тела при МС. Одновременно лекарственные средства должны обладать протективными эффектами в отношении почек, сосудов и сердца [8–11].

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы БАБ, которая в настоящее время включает более 30 наименований. За более чем 50-летний период применения БАБ заняли прочные позиции в фармакотерапии таких ССЗ, как АГ, ИБС, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), МС. Традиционно при изолированной АГ лечение начинают с диуретиков и БАБ, снижающих риск развития инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти [3, 4, 7, 15].

Препараты группы БАБ отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим и вазодилятирующим свойствам, липофильности и гидрофильности, влиянию на агрегацию тромбоцитов, продолжительности действия и путям выведения. В настоящее время выделяют три типа β-адренорецепторов: β₁-, β₂и β₃-рецепторы, которые неравномерно распределены в различных органах и тканях человеческого организма.

Общеизвестно, что применение кардиоселективных БАБ в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, ингибирование продукции ренина и как следствие – на снижение уровня ангиотензина II, ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов.

Важная роль среди эффектов БАБ принадлежит подавлению прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов за счет снижения их выброса из нейронов, что обусловлено блокадой пресинаптических β-адренорецепторов. На фоне гипотензивного эффекта БАБ оказывают кардиопротективное действие путем ингибирования апоптоза кардиомиоцитов, активируемого β-адренергическими механизмами. Сходным образом БАБ способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и как следствие – тромбообразование. Кроме того, БАБ повышают экспрессию мРНК Mg-АТФазы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и мРНК тяжелой цепи α-миозина с одновременной блокадой экспрессии мРНК тяжелой цепи β-миозина, что суммарно улучшает диастолу миоцитов.

Ряд побочных эффектов БАБ и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов, атерогенез) реализуется через воздействия на β₂и β₃-адренорецепторы. С блокадой β₂-адренорецепторов связаны периферический спазм мышечных артерий (вазоконстрикция), бронхоспазм. При блокаде β₃-адренорецепторов развиваются дислипидемии (“атерогенный” эффект), сочетающиеся с гипергликемией (“диабетогенный” эффект) [15]. Кардиоселективность – одна из основных клинически значимых фармакодинамических характеристик БАБ, обусловливающих низкую частоту побочных эффектов данного класса препаратов. Особенностью кардиоселективных БАБ по сравнению с неселективными является большее сродство к β₁-адренорецепторам сердца, чем к β₂-адренорецепторам, преимущественно локализующимся в гладкой мускулатуре сосудов и бронхов.

Блокада β₁-адренорецепторов сердца снижает сократительную функцию миокарда и частоту сердечных сокращений (ЧСС), замедляет пейсмейкерную функцию синусового узла и скорость проведения импульса по проводящей системе сердца. Блокада β₁-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек ингибирует секрецию ренина.

БАБ первого поколения, не являясь кардиоселективными, чаще вызывают нарушения периферического кровообращения, бронхоспазм, снижение переносимости физических нагрузок, оказывают отрицательное влияние на липидный и углеводный обмен, снижают сексуальную функцию пациентов. БАБ с собственной симпатомиметической активностью чаще, чем другие представители этого класса, вызывают похолодание конечностей, оказывают менее выраженный эффект на ЧСС и сердечный выброс.

Препараты второго поколения, к которым относится бисопролол, обладают большей кардиоселективностью и низкой симпатомиметической активностью. Индекс кардиоселективности бисопролола равен 1 : 75, атенолола и бетаксолола – 1 : 35, а метопролола – 1 : 20, т. е. по этому показателю бисопролол превосходит другие БАБ. БисогаммаR (бисопролол; Worwag Pharma, Германия) – высокоселективный β₁-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 часов). В рекомендуемых терапевтических дозах (от 2,5 до 10,0 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении β₂-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния и не приводит к бронхоспазму.

Фармакокинетическими особенностями Бисогаммы® являются высокая биодоступность (> 90 %) и амфофильность (растворимость одновременно в липидах и воде), что обусловливает двойной путь элиминации через печень и почки и снимает необходимость коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например повышения концентрации кислых α1-гликопротеидов, т. к. он только на 30 % связывается с белками.

Расслабление гладкой мускулатуры бронхов осуществляется главным образом через стимуляцию β₂-адренорецепторов. Неселективная блокада β-адренорецепторов увеличивает риск развития бронхоспазма при лечении АГ у предрасположенных больных (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, ХСН). При этом уже повышенное сопротивление дыхательных путей (СДП) может еще более увеличиваться, а объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), соответственно, снижаться. Риск развития бронхоспазма при применении БАБ тем меньше, чем выше их β₁-адреноселективность. Бисогамма® (бисопролол), являясь высокоселективным β₁-адреноблокатором, не вызывает клинических проявлений блокады β₂-адренорецепторов бронхов даже на фоне максимальной концентрации препарата в плазме крови при использовании максимальной терапевтической дозы (20 мг).

Нарушение периферического кровообращения, возникающее под влиянием БАБ, проявляется такими побочными эффектами, как похолодание конечностей, ощущение покалывания и тяжести в ногах. Указанные побочные явления при применении Бисогаммы® крайне редки и если возникают, то связаны с уменьшением сердечного выброса.

В двойном слепом перекрестном исследовании установлено, что при лечении бисопрололом (10 мг/сут) диаметры сонной и плечевой артерий, а также кровоток и сопротивление в указанных сосудах у больных АГ по данным импульсной допплерфлоуметрии не менялись. Скорость распространения пульсовой волны в обоих соcудах уменьшалась, а растяжимость плечевой артерии увеличивалась. Полученные данные свидетельствуют о том, что антигипертензивный эффект при блокаде β₁–адренорецепторов сопровождается улучшением эластичности сосудистой стенки [4, 7].

При лечении БАБ, особенно в случаях применения неселективных препаратов, возможны нарушения липидного обмена. Это проявляется возрастанием в плазме крови содержания общего ХС с увеличением атерогенных фракций (ХС ЛПНП, триглицериды), снижением уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и суммарно увеличением индекса атерогенности (ИА), который равен (общий ХС ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Бисогамма® (бисопролол) при длительном применении не влияет на уровни атерогенных фракций. В исследовании длительностью 13 месяцев среди больных АГ, получавших бисопролол в суточной дозе от 5 до 10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных изменений содержания общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП [3, 4, 7].

Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных АГ [3–5]. Имеются данные, что под влиянием БАБ снижается агрегационная активность тромбоцитов (ААТ) и за счет улучшения эластичности мембраны увеличивается подвижность эритроцитов [6]. БАБ уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Clcо снижением внутриклеточной концентрации Ca2+. Подобная динамика способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла.

Материал и методы

С целью изучения гипотензивного эффекта препарата Бисогамма® (бисопролол; Worwag Pharma, Германия), его влияния на гликемический, липидный спектры, реологические свойства крови, морфофункциональное состояние тромбоцитов и эритроцитов нами было обследовано 56 больных АГ 1–2 степени, риском 1–3 (ВОЗ/МОГ 2008) с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2 и НТГ в возрасте от 45 до 60 лет (средний возраст – 51,03 ± 3,20 года), в т. ч. 31 мужчина и 25 женщин. Длительность АГ в среднем составила 5,4 ± 1,8 года.

Ранее для изучения побочных бронхоспастических эффектов у 15 больных АГ с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе мы с помощью суточного, почасового измерения ОФВ1 рассчитывали СДП (см. Н2О на 1 л/с) после однократного приема максимальной дозы кардиоселективных БАБ (Бисогамма® 20 мг, атенолол 100 мг). После приема 20 мг Бисогаммы® (максимальная терапевтическая доза) СДП практически не менялось в сторону увеличения, в то время как при однократном введении 100 мг атенолола отмечено значительное повышение СДП (на 12 %) по сравнению с плацебо.

Селективный β₁-адреноблокатор Бисогамма® мы применяли в качестве монотерапии по нарастающей схеме (в зависимости от клинического эффекта) от 2,5 до 10,0 мг однократно в сутки в течение 3 месяцев (средняя суточная доза составила 7,2 ± 0,9 мг) у 27 (48,2 %) больных. У 29 (51,8 %) пациентов с НТГ и сопутствующим дефицитом магния к антигипертензивной терапии (средняя суточная доза Бисогаммы® составила 6,1 ± 0,6 мг) были добавлены Метфогамма® (метформин) в дозе от 500 до 1000 мг (средняя суточная доза – 756 ± 24,1 мг) и Магнерот® (магния оротат) 3 г/сут.

У всех наблюдавшихся пациентов с АГ исходно, после 4-недельного лечения в стационаре и после завершения терапии (через 3 месяца) оценивали ААТ, электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), исследовали липидный спектр (с расчетом ИА) и углеводный профиль крови с расчетом индекса инсулинорезистентности (ИИ) – HOMO-IR по формуле: гликемия натощак (ммоль/л) × иммунореактивный инсулин (ИРИ; мкМЕ/мл)/22,5 [2].

Результаты и обсуждение

Результаты обследования и лечения представлены в таблице: отмечено снижение систолического АД (САД) по сравнению с исходным уровнем последовательно на 11,1 и 15,0 %; диастолическое АД (ДАД) уменьшилось на 9,8 и 13,1 %, т. е. через 3 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни АД (САД – 132,1 ± 4,5 мм рт. ст., ДАД – 84,1 ± 3,5 мм рт. ст.).

Таблица.Динамика изучавшихся параметров исследования.

При лечении АГ 2-й степени с ДАД > 95 мм рт. ст. Бисогаммой® в дозе от 5 до 7,5 мг/сут в сочетании с Магнеротом® (до 2 г/сут) наблюдали статистически достоверное снижение ДАД на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст.

На фоне лечения больных АГ Бисогаммой® отмечена нормализация гликемического и липидного спекторов: через 12 недель ИА снизился в целом по группе на 35,3 % (р < 0,001) – преимущественно за счет увеличения уровня ХС ЛПВП на 14,3 %, снижения концентрации триглициридов на 22,4 % и ХС ЛПНП на 34,5 % (р < 0,001); тощаковый уровень глюкозы снизился на 9,8 %, ИИ (HOMO-IR) уменьшился к концу лечения на 37,2 %, содержание гликированного гемоглобина (HbA1c) упало на 17,8 % (от 7,42 ± 0,3 до 6,1 ± 0,2 %). Аналогичная динамика была отмечена в исследованиях других авторов [7, 8, 10], что указывает на преимущество бисопролола в лечении АГ (метаболически нейтрален) перед многими другими БАБ. За период 3-месячного наблюдения случаев неблагоприятного изменения гликемического профиля выявлено не было. Метаболическая нейтральность Бисогаммы® (отсутствие “атерогенного и диабетогенного” эффектов) делает этот БАБ ведущим препаратом в программе лечения МС.

В результате проведенного лечения ААТ снизилась на 24,8 и 31,8 % по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ последовательно увеличилась на 17,4 и 19,7 %. Увеличение ЭФПЭ на фоне лечения Бисогаммой® возможно опосредованно нормализацией липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного состава эритроцитарных мембран являются одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, следовательно, нарушения их подвижности и текучести крови на уровне резистивных артериол, что способствует повышению ОПСС и АД. Снижение ААТ к концу исследования на 31,8 % суммарно по всей группе косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране β-адренорецепторов. Использование селективных БАБ при лечении АГ оказывает эффект “успокоения” тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями [4–7].

Основным патогенетическим звеном при выраженном повышении АД у пациентов с НТГ и СД 2 типа в рамках МС является инсулинорезистентность, ведущая к избыточной активации ЦНС и ренинангиотензин-альдостероновой системы. Установлено, что чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40 % при превышении нормального веса на 35–45 %, при этом инсулинорезистентность определяется характером распределения жировой ткани в организме [16].

Риск развития СД 2 типа у больных МС повышается в 7–9 раз по сравнению с пациентами без этого синдрома. В настоящее время в мире насчитывается свыше 300 млн людей с НТГ, к 2025 г. прогнозируется увеличение этого показателя до 500 млн. Ежегодно у 1,5–7,3 % пациентов с НТГ развивается СД 2 типа [9, 12, 13, 16].

В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) показано, что терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 типа у пациентов с НТГ, особенно у лиц с ИМТ > 25 кг/м2 и имеющих высокий риск развития диабета [8, 10, 13].

По данным многоцентровых клинических исследований (более 55 тыс. больных, CIBIS II), на фоне лечения бисопрололом частота приступов стенокардии уменьшалась на 89 %, причем у 56 % больных приступы прекратились; частота развития инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти была в 1,5 раза ниже, чем среди больных, получавших другие препараты [3, 4]. При включении бисопролола в лечение ХСН в нарастающей дозировке (от 1,5 до 10 мг) зарегестрировано снижение частоты обострений ХСН на 38 %, госпитализаций – на 20 %, внезапной сердечной смерти – на 44 % [5].

А.Л. Верткин и соавт. (2001) оценивали качественные и количественные параметры сексуальной функции с использованием анкетопросников у больных АГ в возрасте 25–65 лет на фоне приема бисопролола. В исследуемой группе пациентов отмечено достоверное улучшение таких показателей, как устойчивость эрекции, продолжительность полового акта и сексуальная удовлетворенность [1].

Согласно данным литературы и нашим исследованиям, Бисогамма® (бисопролол) – оптимальный препарат для лечения ССЗ на любом этапе сердечно-сосудистого континуума [3–5, 7]:

1. Доказана эффективность по всем показаниям, включая “новые”, для БАБ.
2. Препарат включен во все рекомендации по лечению АГ, ИБС, ХСН, МС и т. д.
3. Оптимальный профиль биодоступности за счет высокой кардиоселективности и амфофильности.
4. Благоприятный спектр побочных эффектов.
5. Улучшение сексуальной функции.
6. Пролонгированное действие – возможность приема один раз в день.
7. Доступная цена.

Таким образом, в программе лечения АГ как одного из ведущих факторов риска ССЗ препарат Бисогамма® обладает многопотенциальным действием: помимо прямого влияния на структуры сердечно-сосудистой системы он нормализует реологические свойства крови, снижает агрегационную активность тромбоцитов, повышает электрофоретическую подвижность эритроцитов, снижает индекс атерогенности, что в совокупности более эффективно нормализует уровни САД и ДАД.

Использование Бисогаммы® в лечении АГ, ассоциированной с НТГ, в сочетании с Метфогаммой® (метформином) способствует более эффективному восстановлению чувствительности инсулиновых рецепторов, снижению инсулинорезистентности – основного патогенетического фактора формирования высокого уровня АД при МС.

Информация об авторах:
Шилов Александр Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ,заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
E-mail: melnik.m.v@gmail.com;
Осия Астанда Отаровна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неотложных состоянийв клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Тел. 8 (499) 268-76-66;
Дулаева Марина Сталинировна – старший лаборант кафедры неотложных состояний в клиникевнутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (499) 268-76-66;
Еремина Ирина Владимировна – лаборант кафедры неотложных состояний в клиникевнутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (499) 268-76-66