ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Первичный склерозирующий холангит

Ю.В. Васильев

Обсуждается проблема первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Представлены сведения, касающиеся этиопатогенеза, диагностики и лечения ПСХ. Основное внимание уделяется применению урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) – гепатопротектора, который встраивается в мембрану гепатоцита, стабилизирует ее структуру и защищает печеночную клетку от повреждающих факторов; ингибирует всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике; индуцирует образование желчи, богатой бикарбонатами (кислыми солями угольной кислоты), что приводит к увеличению пассажа желчи и стимулирует выделение токсичных желчных кислот через кишечник. В настоящее время УДХК можно рассматривать в качестве основного лекарственного препарата в терапии ПСХ.

Ключевые слова

первичный склерозирующий холангит
холангиокарцинома
диетическое питание больных
трансплантация печени
урсодеоксихолевая кислота

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – наследственное прогрессирующее деструктивное заболевание, морфологически проявляющееся облитерирующим фиброзом внутри- и внепе-
ченочных желчных протоков, поражающее в основном мужчин молодого возраста (чаще в возрасте 25–40 лет), часто страдающих хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (более 60 %), преимущественно неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

По материалам гистологического изучения фрагментов биопсий, в печени выявляются очаговые пато-
логические изменения паренхимы этого органа (специфической ткани, выполняющей основную функцию печени), вне этих участков отмечается лишь неспецифический холангит (воспаление вне- и внутрипеченочных желчных протоков). В начальном периоде заболевания очаговые участки, возникающие в портальных полях, постепенно расширяются вследствие нарастания перидуклеарного отека, преимущественно с плазмоклеточными инфильтратами (скоплениями в ткани клеточных элементов крови, лимфы и др., проявляющимися уплотнением и увеличением объема ткани). Несколько позднее вокруг желчных протоков развиваются фиброзные изменения печеночной ткани, после
этого образуются некрозы (омертвения ткани печени) и соединительнотканные септы, приводящие к формированию цирроза печени (разрастания в печени плотной соединительной ткани, заменяющей функциональные элементы печени). Одна из существенных особенностей ПСХ – чередование расширенных и суженных участков желчных протоков, ассоциируемых с развитием холестаза с
последующим рецидивирующим обострением воспалительного процесса и связанного с ними клинических проявлений ПСХ. Патогенез воспалительных повреждений ткани печени при ПСХ пока не известен.

У некоторых пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) развивается хронический
холестаз, а гистологическое изучение материалов проведенных биопсий печени напоминает ПСХ, несмотря на то что результаты холангиографии остаются в пределах нормы. ПСХ мелких протоков может представлять стадию ПСХ с достоверно более благоприятным долгосрочным прогнозом.
Однако у отдельных больных отмечается прогрессирование заболевания вплоть до развития классических проявлений ПСХ и/или терминальной стадии заболевания печени, “требующей” проведения трансплантации печени [1].

Диагностика ПСХ

При обследовании пациентов с предполагаемым ПСХ необходимо помнить, что чаще всего заболевание диагностируется достаточно поздно –преимущественно уже на стадии развития цирроза печени.

Отмечаются следующие клинико-лабораторные проявления болезни:
• кожный зуд, утомляемость, тошнота, повышение показателей активности печеночных ферментов,
уровней холестерина (полициклического спирта из группы стеринов, содержащихся в тканях человека и желчи) и билирубина (одного из главных красящих веществ желчи человека, имеющего красновато-
желтый цвет и придающий желчи золотистую окраску);
• для клинической картины ПСХ характерны эпизоды повышения температуры, причины которых
остаются неясными;

• ухудшение состояния печени, по материалам гистологического изучения биопсий этого органа;
ПСХ часто сочетается с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, поэтому обследованию кишечника необходимо уделять достаточное внимание.

При обследовании больных ПСХ необходимо также помнить, что примерно в 40–60 % случаев у них развиваются новообразования различных органов. При ПСХ возможно также развитие печеночных и внепеченочных злокачественные опухолей, в частности холангиокарциномы в 13,3 % случаев; 37 % всех гепатобилиарных опухолей диагностируются менее чем через год после установления диагноза ПСХ [3]. Поэтому целесообразно при подозрении наличия у больных ПСХ проводить комплексное полно-ценное обследование.

Наличие дисплазии эпителиальных клеток желчного пузыря позволяет предположить существование нередко выделяемой последовательности “дисплазия–рак” при ПСХ, подобно тому, как это наблюдается при язвенном колите. Поэтому при лечении больных ПСХ с полипами желчного пузыря предпочтение должно быть отдано проведению холецистэктомии. Целесообразно также проводить
тщательное диспансерное наблюдение за такими больными [2], в т. ч. уделять значительное внимание и обследованию кишечника: больные ПСХ и неспецифическим язвенным колитом составляют среди больных язвенным колитом подгруппу, которая имеет значительно бóльший риск развития рака толстого кишечника [4]. Предшествующая трансплантация печени не влияет на риск развития толстокишечной дисплазии.

У больных ПСХ неинвазивные маркеры портальной гипертензии далеко зашедшего заболевания печени являются предиктором варикознорасширенных вен пищевода. По существу, число тромбоцитов, уровень альбумина и гистологическая картина состояния печени при этом заболевании – независимые предикторы варикозно-расширенных вен пищевода [11].

В конечных фазах прогрессирования первичного билиарного цирроза печени и ПСХ в патологических изменениях печени наблюдается, как и в лабораторных данных, много общего, поэтому нередко достаточно сложно провести дифференциальную диагностику между этими заболеваниями.

Лечение

Необходимость своевременного и эффективного лечения больных, страдающих этим заболеванием, обусловлена прогрессированием ПСХ с появлением облитерации желчных протоков, развитием и появлением кровоточивости варикозно-расширенных вен пищевода, возникновением холангиокарциномы и даже развитием рака толстой кишки – преимущественно у больных ПСХ. В частности, в течение последующих 11,5 лет примерно у 7 % больных ПСХ развивается холангиокарцинома. Эти цифры значительно превосходят показатели, характерные для обычной популяции. Варикозное кровотечение является ведущим фактором последующего развития холангиокарциномы [5].

В лечении больных, страдающих различными заболеваниями органов пищеварения, определенное место традиционно отводится диетическому питанию больных. Обычно рекомендуется диета № 5. Эта диета обычно рекомендуется и больным, страдающим различными заболеваниями печени и желчных протоков. В частности, больным предлагается принимать пищу не реже 4 раз в сутки, лучше – 5 раз.

Согласно этой диете, им разрешается употреблять следующие продукты:
• хлеб вчерашней выпечки или подсушенный пшеничный, ржаной, “докторский” и другие сорта хлеба,
печенье из несдобного теста;
• различные супы из овощей, круп, макаронных изделий на овощном отваре или молочные, фруктовые
супы;
• блюда из мяса и птицы – изделия из нежирной говядины, птицы в отварном виде или запеченные
после отваривания, куском или рубленые; сосиски молочные;
• блюда из рыбы – различные нежирные сорта рыбы (треска, судак, навага, щука, сазан, хек) в отварном или паровом виде;
• различные виды овощей и зелени, некислая квашеная капуста, консервированный зеленый горошек,
спелые томаты;
• блюда из муки, крупы, бобовых и макаронных изделий – рассыпчатые, полувязкие каши, пудинги,
запеканка, особенно рекомендуются блюда из овсянки, гречневой каши;
• яйца – не более одного в день в виде добавления в блюда, белковый омлет;
• фрукты, ягоды, сладкие блюда – различные фрукты и ягоды, кроме очень кислых, фруктовые консервы, компоты, кисели, лимон (с чаем), сахар, варенье, мед;
• молоко, молочные продукты –молоко с чаем, сгущенное, сухое, творог обезжиренный, сметана в
небольшом количестве, неострые сыры; особенно рекомендуются творог и творожные изделия;
• жиры – масло сливочное, растительное масло (до 50 г в день);
• закуски: вымоченная сельдь, салаты и винегреты, заливная рыба;
• напитки: чай, некрепкий кофе с молоком, некислые фруктовоягодные соки, томатный сок, отвар
шиповника.

Запрещается употребление всех алкогольных напитков, свежих хлебобулочных изделий, изделий из сдобного теста (торт, блины, оладьи, жареные пирожки и т. п.), супы на мясных, рыбных, грибных бульонах, жирные сорта говядины, баранины, свинины, гусь, утки, куры, жирные сорта рыбы (севрюга, осетрина, белуга, сом), грибы, шпинат, щавель, редис, редька, лук зеленый, маринованные овощи, кон-
сервы, копчености, икра, мороженое, изделия с кремом, шоколад, бобовые, горчица, перец, хрен, черный кофе, какао, холодные напитки, кулинарные жиры, сало, клюква, кислые фрукты и ягоды, яйца вкрутую и жареные.

Медикаментозное лечение больных

Периодически предпринимаютсяпопытки создания наиболее эффективных лекарственных препаратов, позволяющих проводить эффективное лечение больных ПСХ. В частности, среди лекарственных пре-
паратов, предлагаемых для лечения больных ПСХ в виде монотерапии или в комплексном лечении, целесообразно выделить урсодеоксихолевую кислоту (УДХК); реже ввиду их меньшей эффективности предлагаются интерферон, рибавирин, циклоспорин А, колхицин, метотрексат, О-пеницилламин, ципрофлоксацин, кортикостероиды.

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) – гепатопротектор. Она встраивается в мембрану гепатоцита, стабилизирует ее структуру и защищает печеночную клетку от повреждающих факторов; ингибирует всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике; индуцирует образование желчи, богатой бикарбонатами (кислыми солями угольной кислоты), что приводит к увеличению пассажа желчи
и стимулирует выделение токсичных желчных кислот через кишечник. Заменяя непарные неполярные желчные кислоты, УДХК формирует нетоксичные смешанные мицеллы (частицы малых размеров, окруженные жидкой средой), снижая синтез (создание более сложного соединения) холестерина в печени и всасывание в кишечнике, а также образуя с молекулами холестерина жидкие кристаллы. УДХК уменьшает литогенность желчи, снижает холатохолестериновый индекс (указатель), способствует растворению холестериновых камней и продуцирует образование новых кристаллов.

УДХК оказывает воздействие на иммунологические процессы: уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости HLA-I (Human leucocyte antigens) на гепатоцитах и HLA-2 на холангиоцитах, снижает активность иммунокомпетентных иммуноглобулинов (в первую очередь иммуноглобулина M) и уменьшает выраженность патологических реакций в печени. Кроме того, использование УДХК в лечении больных холестатическими заболеваниями печени способствует уменьшению образования цитотоксичных Т-лимфоцитов. УДХК улучшает секрецию желчи при холестатических поражениях печени за счет стимуляции экзоцитоза и включения транспорта протеинов в мембрану канальцев. Y. Takikawa и соавт. (Япония) показали, что УДХК уменьшает у мышей апоптоз гепатоцитов, вызванный цитотоксичными желчными кислотами, препятствуя освобождению цитохрома С.

УДХК, используемая в терапии ПСХ, способствует достоверному улучшению биохимических сыворо-
точных печеночных тестов, состоянию факторов свертывающей системы крови, уменьшению уровня иммуноглобулинов, снижению уровня сывороточного билирубина и улучшению гистологических характеристик печени. Применение УДХК в лечении больных ПСХ сопровождается выработкой фактора некроза опухоли α. Исходный уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) и растворимых рецепторов
ИЛ-2 в сыворотке остается нормальным, а уровень ИЛ-8 в сыворотке повышается. Однако ни один из этих параметров достоверно не меняется на фоне лечения УДХК. Стадия и экспрессия (выразительность, сила проявления) HLA класса I/II и ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1) на
эпителиальных клетках желчных протоков под влиянием УДХК заметно не меняются. Благодаря этому применение УДХК при лечении больных ПСХ приводит к уменьшению холестаза, однако не сопровождается существенным уменьшением маркеров воспаления, признаков фиброза, а также
выраженности гистологических изменений. Очевидно, иммуномодулирующий эффект УДХК у больных ПСХ не связан с влиянием на HLA [12]. После приема внутрь УДХК всасывается в тонкой кишке за счет пассивной диффузии, а в подвздошной кишке – посредством активного транспорта.

Высокие дозы УДХК, в частности 25–30 мг УДХК в сутки, повышают эффективность лечения больных ПСХ. На основании результатов обследования и лечения 30 больных ПСХ обнаружено [7] заметное улучшение показателей активности щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, альбумина и общего билирубина после года терапии высокими дозами УДХК. Очевидно, этот терапевтический режим заслуживает дальнейшего изучения в длительном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании.

УДХЛ все чаще используется для лечения больных хроническими холестатическими заболеваниями печени, в т. ч. и для лечения больных ПСХ. Экспериментальные исследования свидетельствуют об определенной роли желчных кислот в регулировании метаболизма лекарственных препаратов в печени как на уровне транскрипции, так и на посттранскрипционном уровне. Систематический обзор литературы показал [8], что УДХК хорошо переносится больными, возможные побочные эффекты (диарея, кожные реакции) встречаются среди небольшого числа больных. Заслуживает внимания взаимодействие абсорбции препарата с анионообменными смолами. Следует ожидать метаболических взаимодействий с соединениями, метаболизируемыми цитохромом Р450А [7].

Доказана эффективность УДХК при лечении взрослых больных ПСХ [6]. Поэтому определенный научно-
практический интерес представляет оценка возможностей УДХК при лечении детей, страдающих ПСХ. В ретроспективном исследовании обследованы 10 детей (8 мальчиков и 2 девочки в возрасте от 11 до 17 лет; средний возраст – 12 лет), которым в течение последних 15 лет в детской больнице США был поставлен диагноз ПСХ. У 8 из этих детей выявлены воспалительные сопутствующие заболевания
кишечника (у 6 – неспецифический язвенный колит, у 1 – болезнь Крона и у 1 – недифференцированное воспалительное заболевание кишечника). В период установления диагноза у 5 больных отсутствовала клиническая симптоматика, причем все из них страдали ВЗК и имели повышенный уровень печеночных ферментов (биокатализаторов – веществ белковой природы), у троих детей выявлена гепатомегалия. Девять детей получали УДХК в средней суточной дозе 17 мг/кг. Один больной, не получавший УДХК, был исключен из исследования вскоре после установления диа-
гноза ПСХ. В результате проведенного исследования ни у одного из детей не выявлено каких-либо побочных эффектов, связанных с приемом УДХК. У всех больных было отмечено достоверное снижение уровней щелочной фоcфатазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартата минотрансферазы спустя 1, 3, 6, 15 месяцев лечения. Исполнители этого исследования пришли к следующему выводу: у детей, страдающих ПСХ, лечение УДХК вызывает достоверное улучшение уровней печеночных проб. Однако отдаленные результаты применения УДХК в лечении этих больных пока не известны.

Медикаментозная терапия больных любыми лекарственными препаратами не позволяет в 100 % случаев (сроки зависят и от продолжительности жизни больных) предотвратить развитие обструкции крупных желчных протоков, возникающей в среднем на протяжении 6 лет [10]. Терапевтический эффект УДХК зависит в основном от концентрации УДХК в желчи, а не в плазме крови. Максимальная концентрация УДХК в желчи отмечается при суточной дозе препарата 190–14 мг/кг. При дальнейшем увеличении дозы концентрация УДХК в желчи не повышается. При регулярном приеме препарата УДХК
становится основной составной желчной кислотой в плазме крови, составляя около 48 % от общего количества желчных кислот в крови. Связывание с белками достигает 96–99 %. Для развития ПСХ характерно прогрессирование фиброзного воспаления и появление облитерации (заращения полости) внутри- и внепеченочных желчных протоков. В далеко обструкция (закупорка) крупных желчных протоков отмечается у большинства больных ПСХ. Для уточнения состояния вне- и внутрипеченочных желчных протоков непосредственно перед решением вопроса о целесообразности эндоскопического
расширения протоков (при их сужении) обычно проводится эндоскопическая панкреатохолангиография (ЭПХГ). На основании результатов исследования желчи, полученной в
стерильных условиях со стенок желчных протоков, и желчи, собранной из эксплантированной печени перед проведением трансплантации печени, целесообразно после ЭПХГ в качестве рутинной меры давать больным антибиотики в профилактических целях [9]. Необходимо также выяснять возможную роль β-гемолитического стрептококка в прогрессировании ПСХ (у части больных этот стрептококк был выявлен спустя 4 года после проведения ЭПХГ). Для устранения обструкции (закупорки) желчных протоков, которую не удалось предотвратить медикаментозно, в лечении больных целесообразно использовать эндоскопические методы – баллонную дилатацию, установку временного стента
(при возникновении бактериального холангита). Лекарственное лечение УДХК в сочетании с эндоскопическими методами лечения больных ПСХ позволяет улучшить результаты лечения больных ПСХ. Эндоскопическое баллонное расширение стенозированных желчных протоков эффективно
и может рассматриваться в качестве ценного дополнения к терапии УДХК таких больных [10].
УДХК показана при лечении больных ПСХ в следующих случаях:
• прежде всего при наличии ПСХ;
• при наличии у больных ПСХ сопутствующего активного хронического гепатита с холестатическим синдромом;
• при наличии у больных ПСХ сопутствующего билиарного рефлюксгастрита или рефлюкс-эзофагита, а также при дискинезии желчевыводящих путей.

При лечении острых и хронических заболеваний печени УДХК чаще назначают в дозе 10–15 мг/кг/
сут непрерывно в течение длительного времени. Суточную дозу препарата обычно рекомендуется принимать однократно вечером. Не следует одновременно назначать больным лекарственные средства, увеличивающие содержание холестерина в желчи (например, клофибрат, эстрогены). Одновременный прием холестирамина и антацидов, содержащих алюминий и гидроксид, может
снижать абсорбцию и эффективность применения УДХК. Поэтому прием этих препаратов одновремен-
но с УДХК нецелесообразен. При длительном применении препарата (более 1 месяца) целесообразно проводить контрольный биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз, особенно в первые 3 месяца лечения больных.

У некоторых больных на фоне применения УДХК возможно появление побочных эффектов, в частности возникновение диареи, транзиторного повышения активности печеночных трансаминаз, кальцинирование желчных камней, появление кожного зуда и/или аллергических реакций.

Заключение

В настоящее время УДХК можно рассматривать в качестве основного лекарственного препарата в терапии ПСХ. Выделяют следующие клинико-лабораторные критерии эффективности лечения больных УДХК: уменьшение интенсивности кожного зуда, тошноты, слабости, утомляемости, а также снижение уровней активности печеночных ферментов (показателей активности трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы и других ферментов холестаза), билирубина, холестерина в сывороке крови, а также снижение содержания иммуноглобулина M, уменьшение титра антимитохондриальных антител,
замедление прогрессирования портальной гипертензии и улучшение морфологических изменений паренхимы печени, по материалам гистологического исследования биопсий (уменьшение признаков некроза желчных протоков, выраженности перипортального и лобулярного некроза).

Трансплантация печени – единственный эффективный метод лечения больных ПСХ в терминальной
стадии. Пересадка печени дает возможность в 85 % случаев добиваться 5-летней выживаемости [8]. Лечение больных с помощью УДХК после трансплантации печени оказывает положительное действие на состояние больных: уменьшается вероятность реакции отторжения, снижается число возможных инфекционных осложнений, сокращается длительность стационарного лечения больных.

Список литературы

1. Angylo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Smaiidukt hrimary sclerosing cholangitis: A long-term follow-up study. Hepatology 2002;35:1494–500.
2. Buckles DS, Lindor KD, LaRusso NF, et al. In primary sclerusing cholangitis gallbladder polyps are frequently malignant. Am.J Gastroenterol 2002;97:1522–27.
3. Bergouis A, Ekbom A, Olsson R, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing
cholangitis. J Hepatol 200;36:321–27.
4. Brentnall TA, Haggitt RC, et al. Риск и естественное течение неоплазм ободочной кишки у больных первичным склерозирующим холангитом и язвенным колитом. Gastroenterology 1996;110:331–38.
5. Вurk K, Angulo P, Pasha TM, et al. Incidence and risk factors for cholangiocarcinoma in primary
sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2004;99:523–26.
6. Gilger MA, Gann ME, Opekun AR, et al. Efficacy of ursedeoxycholic acid in the treatment of primary sclerosing cholangitis in cgildren. J Peadiater Gastroenterol Nutr 2000;31:136–41.
7. Harnois DМ, Angulo P, Jorogensen RA, et al. High dose ursodeoxycholic acid as a thеrapy for patients with primary sсlerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2001;96:1558–62.
8. Hempftirng W, Dilger R, Dtuers U. Systematic review: Ursodeoxycholic acid – Adverse effects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:963–72.
9. Olsson R, Bjornsson E, Bfcrnfm L, еt al. Выделенные из желчных протоков бактерии при первичном склерозирующем холангите: исследование эксплантированной печени. J Hepatol 1998;28:426–32.
10. Stiehl A, Rudolph G, et al. Development of dominant bile duct stenoses in patients with primary sclerosing cholangitis treated with ursedeoxycholic acid: Outcome after endoscopic treatment.
J Hepatol 2002;36:151–56.
11. Zein CO, Lindor, Angulo P. Prevalence and predictors of esophageal varices in patients with
primary sclerosing cholangitis. Hepathology 2004;39:294–10.
12. van Milligen der Wilt AWM, Kuiper H, Camoglio L, et al. Does ursodeoxycholic acid mediate immunodulatory and anti-inflammatory effects in patients with primary sclerosing cholangitis? Eur J Gastruenterol Hepatol 1999;11:129–36.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.