Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одно из самых широко распространенных заболеваний и важная причина смертности среди населения. ХОБЛ страдают не менее 210 млн человек в мире [1]. В РФ, согласно данным официальной статистики, зарегистрировано более 2,4 млн пациентов с ХОБЛ, однако, по оценкам экспертов, их реальное число может быть в 10–11 раз выше [2].
Наибольшая распространенность ХОБЛ наблюдается среди лиц старше 40 лет, мужчин и курильщиков [3]. В возрасте ≥40 лет ХОБЛ страдают около 10% населения [4]. Распространенность ХОБЛ среди курящих лиц составляет в среднем 15–20% и достигает 50% у пожилых людей [5, 6], среди некурящих – 3–11% [7]. Прогрессирование ХОБЛ может приводить к поражению других органов (сердце, сосуды, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, мускулатура, головной мозг) и развитию разнообразной коморбидности, включая нарушение когнитивных функций [8, 9].
ХОБЛ ежегодно приводит к потере 3 млн жизней и находится на четвертом месте среди всех причин смерти [1, 10]. К 2020–2030 гг. в связи с постарением населения и широким распространением курения прогнозирозируется перемещение ХОБЛ на третье место в списке лидирующих причин смерти и первое – среди причин инвалидности взрослых людей [11, 12].
Кампания по борьбе с курением позволила снизить темпы роста ХОБЛ в некоторых экономически развитых странах среди мужчин, но не женщин [13, 14]. В других регионах, особенно в Азии и Африке, заболеваемость ХОБЛ продолжает расти у лиц обоего пола.
В Евросоюзе ежегодные затраты на лечение ХОБЛ составляют 56% всего бюджета на заболевания органов дыхания и достигают 38,6 млрд евро [15].
В США прямые затраты на ХОБЛ составляют 29,5 млрд долл. в год, непрямые – 20,4 млрд [11].
Рекомендации по поддерживающей терапии ХОБЛ
К препаратам первого выбора для поддерживающей терапии ХОБЛ относятся длительно действующие β2-агонисты и антихолинергические средства, наиболее хорошо изученное среди которых тиотропия бромид [15–17]. Согласно современным рекомендациям по лечению ХОБЛ, назначение препаратов этих групп показано всем больным со средней и тяжелой степенями заболевания (см. таблицу).
В международных рекомендациях, опубликованных до 2014 г., не отдавалось предпочтения какой-либо из этих групп, а выбор конкретного препарата на практике преимущественно определялся предпочтениями и опытом врача и пациента [19]. При этом самым широко применяемым препаратом в мире, согласно данным эпидемиологических исследований, был тиотропия бромид [20]. Причины более частого назначения тиотропия по сравнению с длительно действующими β2-агонистами неизвестны, однако некоторые исследователи связывают это с более удобным режимом применения (однократное введение в сутки по сравнению с двукратным введением формотерола и салметерола) [21]. Возможно, это связано и с более высокой эффективностью и/или переносимостью тиотропия. Косвенным подтверждением служат результаты исследования, изучавшего частоту назначений в Испании 8 новых препаратов разных фармакологических групп, включая тотропий, в первые 36 месяцев после их поступления на рынок [22]. По скорости внедрения препаратов в практику врачей-специалистов и врачей общего профиля тиотропий значительно опередил все другие новые лекарственные средства (ЛС), что, скорее всего, является следствием личного восприятия врачами эффективности, безопасности препарата и его преимуществ перед существующими альтернативами [23, 24].
В последнем совместном руководстве Американского колледжа торакальных врачей (American College of Chest Physicians) и Канадского торакального общества (Canadian Thoracic Society), опубликованном в октябре 2014 г., антихолинергическим препаратам рекомендуется отдавать предпочтение перед β2-агонистами [17]. Единственный антихолинергический препарат длительного действия, рекомендуемый в этом руководстве, – тиотропий, хотя в последние годы на международном фармацевтическом рынке появились новые ЛС этой группы – гликопиррония бромид и умеклидиния бромид. Однако по степени изученности новые препараты пока значительно уступают тиотропию. При неэффективности монотерапии тиотропий можно комбинировать с длительнодействующими β2-агонистами, а в наиболее тяжелых случаях (категория D в рекомендациях GOLD) применять в составе тройной терапии, также включающей ингаляционный кортикостероид (ИКС) [17]. Следует отметить, что доказательные данные о преимуществах комбинированной терапии перед монотерапией тиотропием достаточно скудны и неоднозначны. В большинстве мета-анализов была выявлена лишь тенденция в пользу комбинированной терапии, в связи с чем их авторы рекомендовали проведение дальнейших сравнительных исследований [25–29].
Доказательства эффективности и безопасности тиотропия при ХОБЛ
Целями лекарственной терапии при ХОБЛ являются облегчение симптомов, снижение частоты и тяжести обострений, улучшение переносимости физической нагрузки и состояния здоровья [15].
В многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и их мета-анализах показано, что применение тиотропия позволяет достигать всех этих целей. В значительной степени это объясняется тем, что тиотропий является средством патогенетической, а не симптоматической терапии ХОБЛ.
К основным факторам риска развития обострений при ХОБЛ относятся тяжесть обструкции дыхательных путей и хроническая продукция бронхиальной слизи [30]. Главную роль в развитии спазма гладкой мускулатуры бронхов и гиперсекреции играет парасимпатическая иннервация, эффекты которой реализуются посредством стимуляции M3-холинорецепторов и в меньшей степени – М1-рецепторов [31]. Более того, повышение тонуса вагуса является единственным обратимым компонентом бронхообструкции при ХОБЛ [32].
Тиотропий в отличие от антихолинергических препаратов короткого действия обладает относительной избирательностью в отношении M3/М1-рецепторов и быстро диссоциирует из связи с M2-рецепторами, блокада которых способствует выделению ацетилхолина [31]. Устойчивое повышение проходимости дыхательных путей, вызываемое препаратом, приводит к снижению гиперинфляции, что служит патофизиологической основой уменьшения одышки [33, 34]. Тиотропий также оказывает противовоспалительное действие и предотвращает ремоделирование дыхательных путей [32, 35–37].
Эффективность тиотропия при ХОБЛ подтверждена не только в РКИ, но и в пострегистрационных обсервационных исследованиях, чему в последнее время придают все большее значение, т.к. участники этих исследований существенно отличаются от таковых РКИ и представляют ту популяцию пациентов, которые получают препарат в реальной медицинской практике [38, 39]. Следует отметить, что дизайн клинических исследований тиотропия также был направлен на оценку «пациентоориентированных» исходов, что позволяет более успешно экстраполировать полученные результаты на реальную жизнь [40].
Роль тиотропия в профилактике обострений у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ изучалась в нескольких плацебо-контролируемых РКИ продолжительностью от 3 месяцев до 4 лет [33]. Во всех исследованиях применение тиотропия приводило к снижению частоты обострений и удлинению времени до развития первого обострения по сравнению с плацебо, а в длительных исследованиях – также к снижению риска госпитализации по поводу обострения и/или доли пациентов, нуждающихся в госпитализации [33].
Преимущества тиотропия по сравнению с плацебо продемонстрированы в нескольких мета-анализах [41–46]. Согласно результатам мета-анализа 2014 г., включившего 22 РКИ хорошего методологического качества с участием 22 309 пациентов, применение тиотропия приводит к достоверному снижению доли пациентов с обострениями заболевания (отношение шансов – 0,78), снижению риска развития обострений (число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения 1 обострения [NNT], равно 16), в т.ч. требующих госпитализации, а также со значительным улучшением качества жизни больных ХОБЛ [46]. Мета-анализы также показали, что протективный эффект тиотропия не зависит от этнической принадлежности, возраста, пола, тяжести заболевания, текущего применения ИКС и применения ингаляционных антихолинергических средств в анамнезе [42–45].
В ряде мета-анализов также были показаны преимущества тиотропия перед неселективным М-холиноблокатором короткого действия ипратропием [20, 43, 44, 47, 48]. Применение тиотропия по сравнению с ипратропием ассоциировалось с достоверным улучшением функции легких, снижением числа обострений и госпитализаций, улучшением качества жизни. По результатам одного из мета-анализов (9 РКИ, 8002 пациента), тиотропий замедляет снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с плацебо, ипратропием и длительнодействующими β2-агонистами [41]. В течение года ОФВ1 в группе тиотропия снижалось на 30 мл меньше, чем в группе плацебо или ипратропия (данные для β2-агонистов отсутствуют), в связи с чем авторы рекомендовали проведение дальнейших сравнительных исследований в этой области.
Данные о сравнительной эффективности тиотропия и длительно действующих β2-агонистов более противоречивы, хотя в большинстве исследований и мета-анализов наблюдалась по крайней мере тенденция в пользу тиотропия, а по некоторым показателям наблюдались достоверные различия [20, 41]. Например, почти во всех мета-анализах показано снижение частоты обострений и связанных с ними госпитализаций при применении тиотропия по сравнению с β2-агонистами длительного действия [48–50], а в одном из них и достоверное повышение на 30% ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких [49].
Еще в одном мета-анализе (22 РКИ) показано снижение частоты тяжелых обострений (на 33%) и общей смертности (на 73%) в группе антихолинергических препаратов (тиотропий и ипратропий) по сравнению с группой β2-агонистов длительного действия [51]. Авторы мета-анализа связали это не с уменьшением смертности под влиянием антихолинергических препаратов, а с повышением числа «респираторных» смертей в группе β2-агонистов, возможно вызванным недостаточным контролем заболевания при их применении. Однако в целенаправленном систематическом обзоре, посвященном изучению сердечно-сосудистой безопасности тиотропия, были проанализированы данные 19 545 пациентов (10 846 получали тиотропий, 8699 – плацебо), участвовавших в 30 двойных слепых РКИ продолжительностью не менее 4 недель. Применение тиотропия ассоциировалось со снижением риска смерти от всех причин, кардиоваскулярной смерти и развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо [52]. Статистически достоверное снижение смертности от всех причин при применении тиотропия по сравнению с плацебо подтверждается и результатами другого мета-анализа (19 РКИ, 19 826 участников [31 914 пациенто-лет]) [53]. Сравнить риск смерти при лечении тиотропием и шестью другими активными препаратами в этом мета-анализе не удалось в связи с небольшими размерами выборки.
Снижение риска смерти под влиянием тиотропия подверждается и результами когортных исследований, основанных на данных о его применении в реальной медицинской практике [54, 55].
Cнижение риска смерти в целом, а также смерти от сердечно-сосудистых и респираторных причин при применении тиотропия было показано и в 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) с участием 5993 больных ХОБЛ из 490 исследовательских центров 37 стран мира [56]. Результаты этого исследования представляют большой интерес с точки зрения не только его масштабов и продолжительности, но и дизайна, максимально приближенного к условиям реальной практики. В частности, участникам исследования было разрешено принимать препараты других групп, кроме ингаляционных антихолинергических средств.
В результате более 70% участников принимали ИКС и β2-агонисты длительного действия.
В исследовании UPLIFT не удалось достичь первичной конечной точки – снижения скорости изменения ОФВ1 под влиянием тиотропия среди всех участников, что может объясняться рядом причин, в т.ч. приемом других препаратов для лечения ХОБЛ. Это предположение подтверждается тем, что в подгруппе пациентов, не получавших ИКС и β2-агонисты длительного действия, были выявлены достоверные различия в скорости ежегодного снижения ОФВ1 между тиотропием и плацебо (40 против 47 мл, р=0,046). Снижение скорости ежегодного снижения ОФВ1 было продемонстрировано и в других подгруппах, включая участников, ранее не получавших лечения, пациентов моложе 50 лет, а также больных со II стадией заболевания по GOLD [56–59].
В целом применение тиотропия, по данным исследования UPLIFT, приводило к улучшению функции легких, снижению риска развития обострений ХОБЛ и связанных с ними госпитализаций, а также качества жизни пациентов [56]. Исследование UPLIFT также продемонстрировало пользу от включения тиотропия в терапию пациентов, уже получавших β2-агонисты длительного действия и ИКС, что позволило предположить преимущества тройной терапии при тяжелых формах ХОБЛ [60]. Улучшение качества жизни больных ХОБЛ при монотерапии тиотропием, а при более тяжелых формах и при его применении в составе двойной и тройной терапии также подтверждается результатами мета-анализа 24 двойных РКИ [61].
В ряде исследований показано улучшение под влиянием тиотропия переносимости физической нагрузки и снижение гиперинфляции в покое и при нагрузке [34, 62, 63].
В мета-анализе (43 РКИ), целью которого стала оценка сравнительной эффективности длительно действующих β2-агонистов, тиотропия, ИКС и/или комбинированной терапии с ИКС и длительно действующими β2-агонистами в качестве средств поддерживающей терапии ХОБЛ, было сделано следующее заключение: наибольшее позитивное влияние на исходы ХОБЛ оказывает комбинация ИКС с β2-агонистами длительного действия, а при монотерапии самая низкая вероятность развития обострения ХОБЛ или выбывания из исследования ассоциировалось с применением тиотропия [64]. В другом мета-анализе, проводившем сравнение комбинированной терапии ИКС и длительно действующих β2-агонистов с монотерапией тиотропием, не удалось сформулировать выводы о преимуществах одного режима терапии перед другим [65]. Не было выявлено разницы между группами в частоте обострений и связанных с ними госпитализаций. Обострения, требующие применения пероральных кортикостероидов, реже развивались у пациентов, получавших флутиказон/салметерол, и, напротив, обострения, требовавшие лечения антибиотиками, реже развивались в группе тиотропия. При применении флутиказона/салметерола чаще развивалась пневмония.
В мета-анализне S. Cope и соавт. (40 РКИ), целью которого было сравнение эффективности 5 длительно действующих бронходилататоров при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, включая новые препараты (индакатерол 75/150/300 мкг 1 раз в сутки, гликопиррония бромид 50 мкг 1 раз в сутки, тиотропия бромид 18/5 мкг 1 раз в сутки, салметерол 50 мкг 2 раза в сутки, формотерол 12 мкг 2 раза в сутки), и плацебо, было сделано заключение, согласно которому наиболее эффективными препаратами с точки зрения влияния на ОФВ1 и качество жизни пациентов являются индакатерол, гликопирроний и тиотропий [66]. При этом в непосредственных сравнительных исследованиях новых препаратов с тиотропием и их мета-анализах не было выявлено преимуществ первых – индакатерол, гликопирроний и аклидин продемонстрировали лишь сходную эффективность и безопасность с тиотропием [67–69]. Однако безопасность новых препаратов следует подтвердить не только в клинических исследованиях, но и в широкой медицинской практике, на что требуется не менее 5–10 лет [70].
Между тем хорошая переносимость тиотропия, продемонстрированная в клинических исследованиях, подтверждена и 10-летним опытом его применения более чем в 110 странах, который превысил 25 млн пациенто-лет [71]. Самый широко распространенный побочный эффект препарата – сухость во рту [71–73]. Частота серьезных побочных эффектов тотропия в клинических исследованиях не отличалась от таковой плацебо, а частота выбывания из исследований была существенно ниже, чем в группе плацебо [46].
В многочисленных фармакоэкономических исследованиях, проведенных в различных странах, показано, что клинические преимущества тиотропия по сравнению с плацебо и активными препаратами сравнения приводят к его экономическим преимуществам, прежде всего за счет снижения стоимости госпитализации, и позволяют рассматривать тиотропий в качестве препарата выбора для поддерживающей терапии ХОБЛ [74–77].
Таким образом, тиотропий является препаратом первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ, эффективность и безопасность которого подтверждаются доказательствами высшего уровня и опытом применения в широкой медицинской практике.
