В настоящее время заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и гриппом сохраняется на довольно высоком уровне. С наступлением “холодного сезона” – как правило, в период с октября по февраль–март, резко увеличивается распространенность “простудных инфекций”, охватывающих в первую очередь детские коллективы (ОРВИ – самая частая причина обращения к педиатрам, составляющая 60 % от всех случаев), пожилых людей, провоцируя обострения хронических сердечно-легочных патологий [1], нередко нуждающихся в стационарном лечении; а также заболеваний ЛОР-органов и др. Таким образом, вирусные заболевания респираторной системы представляют актуальную проблему медицинского и социально-экономического характера. Высокая контагиозность и массовость вирусных инфекций среди работоспособного населения, особенно в условиях мегаполиса, увеличивают как прямые, так и непрямые затраты, принося огромный экономический ущерб.
Своевременная профилактика гриппа и ОРВИ среди населения крайне важна. При этом одной из самых действенных мер является вакцинация, эффективная в 80–90 % случаев [2]. Так, например, в США в обязательном порядке проводится вакцинация практически всего населения, за исключением лиц с непереносимостью данного вида препаратов. В странах Европы и в России вакцинация доступна всем, но носит рекомендательный характер и проводится по желанию людей. Однако отсутствие строго обязательного характера профилактических мер может снизить их результативность; ситуация еще более усугубляется при неправильно предсказанном штамме циркулирующего вируса гриппа. Кроме того, в качестве этиологического агента кроме вирусов гриппа часто выступают и другие респираторные вирусы: в 75–85 % случаев это могут быть парагрипп, аденовирус, РС-вирус, коронавирус, риновирус и др. нередко с последующим присоединением бактериальной флоры (в 20–25 % этиологическим фактором является пневмококк, гемофильная палочка, стафилококки, микоплазмы, хламидии) [3].
Представленные выше факторы сохраняющейся высокой распространенности ОРВИ обусловливают необходимость разностороннего подхода к лечению данных состояний. Можно выделить следующие направления лечения: этиотропное (применение противовирусных и антибактериальных препаратов по строгим показаниям), патогенетическое (направленное на механизмы развития заболевания) и симптоматическое (применение анальгетиков, жаропонижающих средств, деконгестантов, противокашлевых ЛС).
Среди противовирусных средств, используемых в лечении ОРВИ и гриппа, выделяют ЛС, стимулирующие иммунный ответ, и химиопрепараты, оказывающие вирусостатическое действие, воздействуя на различные элементы поверхности вириона. К противовирусным химиопрепаратам относят блокаторы M2-каналов (действуют только на вирус гриппа А), ингибиторы гемагглютинина, но наиболее эффективные препараты данной группы – ингибиторы нейраминидазы [4]. Тем не менее противогриппозная химиотерапия не является альтернативой вакцинации и может только дополнять ее. Ингибиторы нейраминидазы могут применяться как дополнительная профилактика гриппа среди лиц с высоким риском заболеваемости (дети до 5 лет, пожилые и пациенты с сопутствующими заболеваниями), особенно в коллективах, где уже отмечен факт заболевания гриппом [5, 6]. Ингибиторы нейраминидазы показаны при тяжелом течении гриппа у молодых пациентов, при этом обязательное соблюдение условия – начало терапии в первые 48 часов от начала заболевания. Для лечения других вирусных заболеваний чаще используются препараты неспецифического противовирусного действия (интерфероны, индукторы интерферонов, иммуностимуляторы). Иммуномодулирующие препараты не показывают стабильной эффективности в отношении профилактики респираторных заболеваний [7]. Таким образом, наряду с достижениями в специфической противовирусной профилактике и химиотерапии необходимость в патогенетическом и симптоматическом лечении все же не теряет своей актуальности, улучшая качество жизни заболевших пациентов и предупреждая развитие риносинуситов, отитов и других осложнений.
Наиболее часто для жаропонижающего и обезболивающего эффекта применяются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – парацетамол, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота. Кроме того, применяются дополнительные симптоматические препараты: противокашлевые ЛС, муколитики, деконгестанты местно или системно, антигистаминные препараты I или II поколений, а также традиционно применяемые поливитаминные и минеральные комплексы, аскорбиновая кислота, рутин. Антигистаминные препараты показаны по результатам последних исследований лишь на фоне сопутствующих аллергических ринитов [8]. Антигистаминные препараты при вирусной инфекции оказывают действие через подавление эффектов гистамина только в раннем периоде, на поздних стадиях гистамин не оказывает значимого влияния на течение заболевания [8]. Положительным можно считать антихолинергический эффект антигистаминных препаратов I поколения – производных димедрола (фенирамин, хлорфенирамин) при обильной ринорее. Вместе с тем применение этих ЛС ограничено в результате значительного седативного действия, особенно для социально активных пациентов.
Многие из перечисленных выше препаратов для удобства приема производятся в виде комплексных порошкообразных средств, воздействующих на наиболее выраженный симптомокомплекс простудного заболевания:
• повышение температуры и боль в горле;
• повышение температуры и кашель;
• повышение температуры, заложенность носа, ринорея.
Принято считать, что комбинированные лекарственные формы экономически более выгодны, чем приобретение каждого компонента по отдельности.
Недавно на российском рынке появились комбинированные препараты линейки Лемсип (компании “Reckitt Benckiser Healthcare Ltd.”), широко распространенные в Великобритании, дополняющие группу аналогичных препаратов, использующихся для уменьшения гипертермии, заложенности носа, ринореи при ОРВИ. Жаропонижающий и сосудосуживающий эффекты обусловлены наличием в составе препарата 650–1000 мг парацетамола и 10–12,2 мг фенилэфрина в зависимости от лекарственной формы; отдельные формы содержат дополнительно 50 мг аскорбиновой кислоты. В составе препаратов отсутствует антигистаминный компонент. Препараты в данной комбинации характеризуются оптимальным объемом, количеством и сочетанием компонентов для проявления их терапевтических эффектов. Для комбинации не характерно фармацевтическое взаимодействие компонентов, поэтому они могут находиться в непосредственном контакте в порошкообразной лекарственной форме. Также не отмечено фармакокинетическое взаимодействие между ними. Для оценки аналогичных фармакодинамических эффектов рассмотрим механизм действия компонентов препаратов линейки Лемсип и принцип выбора каждого действующего вещества.
Механизм действия НПВС заключается в блокаде циклооксигеназы 1-го (ЦОГ-1) и 2-го (ЦОГ-2) типов. В результате снижается образование медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты, что обеспечивает противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты, но также блокируется образование протекторных простагландинов, контролирующих тонус сосудов, бронхов, миометрия, возникает достаточно большое количество нежелательных явлений со стороны практически всех систем и органов. Наиболее частые из них – гастропатия, бронхоспазм, повышение периферического сопротивления сосудов с ухудшением течения сердечно-сосудистых заболеваний, нефро- и гепатотоксичность, нарушение кроветворения. Такими свойствами обладают низкоселективные НПВС, способные подавлять преимущественно ЦОГ-1. Кроме того, имеют значение особенности применения некоторых НПВС. Так, например, ацетилсалициловая кислота ограничена в применении вследствие развития синдрома Рея у пациентов до 18 лет (чаще у детей 4–12 лет). Заболеваемость синдромом Рея среди детей до 18 лет в США составляет примерно 1 : 100 000, при этом летальность превышает 36 %. Ограничения, введенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты детьми, привели к значительному снижению случаев возникновения синдрома Рея – с 555 в 1980 г. до 36 в 1987-м [9]. В России с марта 1999 г. в инструкцию по применению ацетилсалициловой кислоты также внесено дополнение о противопоказании к ее использованию детьми до 15 лет [9]. Другим примером служит метамизол натрия, который более чем в 30 странах выведен с фармацевтического рынка или его применение строго контролируется. Решение в значительной степени основывалось на данных Международного Исследования по Агранулоцитозу и Апластической Анемии (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study – IAAAS), проведенного в 8 медицинских центрах 7 стран с 1980 по 1986 г. и показавшего высокий относительный риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола. Популяционное исследование в Нидерландах в 1987–1990 гг. подтвердило высокий риск агранулоцитоза при применении метамизолсодержащих анальгетиков. У большинства больных агранулоцитоз развивался при непродолжительном (< 10 дней) приеме препарата [9].
Ибупрофен в меньшей степени воздействует на ЦОГ-1 и в таком же соотношении блокирует ЦОГ-2, которая проявляет свое действие только в месте воспаления и не снижает образования ряда протекторных простагландинов. Парацетамол, или ацетаминофен, занимает особое место вследствие еще большей селективности в отношении отдельной изоформы циклооксигеназы – ЦОГ-3. Парацетамол обладает низкой противовоспалительной активностью, способен накапливаться в центральной нервной системе, спинном мозге, проявляя выраженный жаропонижающий и анальгетический эффект [10, 11]. Ввиду высокой избирательности действия парацетамол имеет благоприятный профиль переносимости и безопасности, разрешен к применению среди детей и беременных женщин [12], пожилых лиц и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при соблюдении кратности назначения, оптимального дозирования и длительности курса лечения [13]. Парацетамол оказывает дозозависимое действие на печень. Признаки поражения печени появляются при одномоментном приеме 10–15 г препарата. Гепатотоксическое действие оказывает активный метаболит парацетамола, образующийся при его микросомальном окислении, который обезвреживается глутатионом. Гепатотоксическое действие усиливается под влиянием алкоголя и других веществ, вызывающих индукцию микросомальных ферментов печени, а также при уменьшении запасов глутатиона, например при голодании. При алкоголизме токсическая доза парацетамола может снижаться. Безопасным считается применение данного препарата не более 10–14 дней и в суточной дозе до 4 г [14].
Второй компонент комбинированного препарата Лемсип относится к группе деконгестантов, среди которых выделяют местные и системные лекарственные формы (см. таблицу). Применение местных деконгестантов ограничено развитием нежелательных реакций: медикаментозного ринита, ощущения сухости в носоглотке на фоне нарушения вегетативной регуляции сосудов и желез, что приводит к угнетению микроциркуляции и секреторной функции; в результате возможно развитие атрофического ринита. Среди системных деконгестантов наиболее благоприятный профиль переносимости отмечен только у фенилэфрина в дозе 10 мг в сутки, что и используется для симптоматического лечения простудных заболеваний в составе комбинированных препаратов.
Использование других системных деконгестантов в Российской Федерации ограничено с 2000 г., т. к. они вызывают значительные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой, центральной нервной системы, кроме того, они включены в список прекурсоров наркотических средств [15]. В США с 1985 г. существует практически полный запрет на данные действующие вещества как производные амфетамина, использующиеся в немедицинских целях и вызывающие патологическое пристрастие [16]. Также поводом к ограничению использования фенилпропаноламина послужили результаты ряда проспективных исследований, проведенных в США в 1994–1996 гг. (например, HSP – Hemorrhage Stroke Project), где было показано увеличение риска развития геморрагического инсульта при применении фенилпропаноламина в малых дозах в составе комбинированных препаратов для снятия симптомов простуды [17]. Аналогичная тенденция отмечена при использовании фенилпропаноламина в составе БАДов для снижения веса, когда риск возникновения нарушения мозгового кровообращения увеличивался у молодых женщин, причем пропорционально увеличению дозы препарата. В отношении фенилэфрина можно отметить, что его химическая структура отличается от таковой других катехоламинов, он менее подвержен трансформации под действием катехол-О-метилтрансферазы и имеет более продолжительное и менее резкое фармакодинамическое действие. Также в результате преимущественного влияния только на α1-адренорецепторы при применении фенилэфрина ожидается меньший риск побочных эффектов, особенно при небольшой дозе ЛС, разрешенной к безрецептурному отпуску в качестве деконгестанта [8, 17].
В состав одного из препаратов линейки Лемсип включена аскорбиновая кислота (витамин С). Аскорбиновая кислота в организме человека не синтезируется, а необходимый запас пополняется с пищей. Значимость ее в организме человека велика. Описано довольно большое количество процессов, протекающих с участием аскорбиновой кислоты: окислительно-восстановительные и метаболические реакции в печени, поджелудочной и щитовидной железах, антиаллергическое, антиоксидантное действие, регуляция иммунологических реакций, поддержание коллоидного состояния межклеточного вещества и нормальной проницаемости капилляров. Вместе с тем более 50 лет отмечаются разногласия в необходимости использования аскорбиновой кислоты для профилактики и лечения ОРВИ. По настоящее время нет четких данных, убедительно показывающих целесообразность ее назначения в период сезонных вспышек данных заболеваний. Так, по результатам крупного мета-анализа, включившего обзор 29 клинических исследований (КИ) (в т. ч. и нерандомизированных), где изучалось влияние аскорбиновой кислоты в дозе от 200 мг в сутки ежедневно на выраженность и продолжительность ОРВИ, получены довольно разноречивые данные [18]. В ряде исследований показано снижение изучаемых параметров, в то же время в 7 КИ отмечают отсутствие достоверного различия при сравнении с плацебо, в 5 КИ считается оправданным назначение аскорбиновой кислоты в дозе более 4 г в сутки лицам, подверженным серьезным физическим нагрузкам в арктических условиях [18]. В большинстве упомянутых выше КИ не отмечается снижения заболеваемости на фоне профилактического назначения аскорбиновой кислоты при ОРВИ. Кроме того, с учетом фармакокинетических особенностей данного вещества можно отметить, что наиболее полно (до 70 %) аскорбиновая кислота абсорбируется в тонком кишечнике при приеме в дозе до 200 мг, при дальнейшем увеличении дозы всасывание снижается до 20 %. После метаболизма в печени образуются ряд активных кислот и неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой, фекалиями, потом, грудным молоком. При содержании в плазме концентрации аскорбиновой кислоты более 1,4 мг/дл выведение резко усиливается. Превышение дозы может привести к нарушению состава крови (тромбозы), диарее, образованию оксалатных мочевых камней, а также к аллергическим реакциям и нарушению обмена. Таким образом, аскорбиновая кислота не является обязательным и необходимым компонентом в препаратах, применяемых в лечении ОРВИ.
Таким образом, комбинированные препараты линейки Лемсип на основе парацетамола и фенилэфрина могут быть рекомендованы для симптоматической терапии простудных заболеваний благодаря оптимальному составу, обеспечивающему благоприятный профиль переносимости и безопасности.
