Остеоартроз (ОА) является самым распространенным хроническим заболеванием суставов, которое встречается примерно у 11–13 % населения земного шара; 81 млн больных ОА зарегистрированы в пяти развитых странах (Германия, Италия, Франция, Великобритания, Испания) и 383 млн больных – в России, Бразилии, Индии и Китае [1]. Значительное увеличение частоты ОА обусловлено прежде всего быстрым постарением популяций и пандемией ожирения, поэтому ОА в настоящее время становится одной из основных проблем здравоохранения практически во всех странах. Прогнозируют, что к 2020 г. встречаемость ОА в популяциях может достичь 57 %, причем существенно увеличиваются затраты на лечение ОА (рис. 1) [2].
Распространенность ОА в России, по данным эпидемиологического исследования (Галушко Е.А., 2011), составила 4,3 %, что превышает официальные данные почти в 2 раза. Число пожилых людей в России приближается к 50 млн. В 2003 г. в России среди лиц старше 60 лет женщины составили 66 %, старше 85 лет – 78 %. Таким образом, к числу престарелых и долгожителей в нашей стране относятся преимущественно женщины. В связи с этим многие хронические заболевания старшего возраста в нашей стране: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, инсульт, сахарный диабет, злокачественные новообразования, деменция, остеопороз и ОА, особенно остро проявляются в женской популяции. Кроме того, установлено, что риск летальности среди больных ОА выше популяционного, он обусловлен не только возрастом и сопутствующей патологией, но и ограничением двигательной активности – следствием непосредственно заболевания.
Вместе с тем только 30 % больных из развитых стран получают лечение.
Оценка выполнения рекомендаций OARSI (Osteoarthritis Research Society International) в общей клинической практике по нефармакологическим и фармакологическим методам лечения пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов, подвергшихся артропластике, показала, что большинством больных эти рекомендации в полном объеме не выполнялись [3]:
• только 43 % получили рекомендации по снижению избыточной массы тела;
• 23–67 % получили рекомендации по выполнению комплекса упражне- ний;
• 55 % получали ацетаминофен;
• 81 % получали слабые опиоидные анальгетики;
• 64 % получали неселективные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), из них 43 % без гастропротекции;
• 5 % получали селективные НПВС;
• 31 % получали сочетание локальных и системных форм НПВС;
• 4 % получали капсаицин;
• 24 % получали глюкозамин и/или хондроитина сульфат;
• 19 % получали глюкокортикоиды внутрисуставно;
• 5 % – лаваж;
• 0 % – гиалуроновую кислоту.
Боль и потеря функции сустава представляют собой главные клинические проявления болезни, приводящие больного к врачу и обусловливающие необходимость лечения. Хорошо известно, что диагноз ОА чаще устанавливается уже не на ранних стадиях процесса, когда трудно ожидать значительного эффекта от препаратов, модифицирующих течение болезни. Несмотря на большие успехи в исследовании маркеров ОА, внедрение новых инструментальных методов диагностики, все еще требуются более чувствительные и специфичные методы для описания патологических механизмов развития ОА, диагностики на ранних стадиях процесса, определения прогноза заболевания и предсказания эффективности проводимого лечения. ОА представляет собой мультифакториальную болезнь, в патогенезе которой играют роль многие эндогенные и экзогенные факторы и действительно последнее определение характеризует ОА как гетерогенную группу заболеваний, имеющих различную этиологию, но одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы. Возможно, что лучшее определение ОА с этой точки зрения как совокупность различных фенотипических проявлений заболевания поможет выделить более специфические пути воздействия на патологический процесс, что позволит добиться лучших исходов болезни.
Современные подходы к лечению ОА
В настоящее время основная цель лечения ОА заключается в:
• замедлении прогрессирования ОА;
• уменьшении боли;
• снижении риска обострения и вовлечения новых суставов;
• предотвращении развития деформации суставов и инвалидизации пациентов;
• улучшении качества жизни больных;
• уменьшении побочных эффектов фармакотерапии и обострений
• научное подтверждение эффективности с точки зрения медицины, основанной на доказательствах;
• высокий уровень фармацевтического производства препарата (GMP стандарт);
• фармакоэкономические преимущества метода лечения;
• доказательная клиническая практика.
Рис.1 Препараты, используемые для лечения хронических заболеваний суставов
Немедикаментозное лечение ОА
Нефармакологические методы занимают большое место в терапии ОА. В настоящее время активное привлечение больных к управлению симптомами болезни становится составной частью лечебного плана ведения больного с любым хроническим заболеванием. Разработка образовательных программ (методические рекомендации, брошюры для больных, помогающие справляться с болью), организация обществ больных оказались достаточно эффективными в плане уменьшения числа визитов к врачу. Кроме того, при долгосрочном ведении хронического заболевания такие методы повышают комплаентность больных. При ОА существует позитивный опыт применения лечебной физкультуры, различных мероприятий, защищающих сустав, снижающих вес больных (размер эффекта 0,20 – 0,50) (табл. 1). Снижение веса является довольно эффективным методом лечения, особенно при ОА коленных суставов. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что снижение веса приводит к уменьшению боли, улучшению функционального состояния суставов [6], положительным структурным изменениям в хряще и позитивным изменениям маркеров хряща и кости [7, 8]. При поражении суставов нижних конечностей для уменьшения нагрузки рекомендуется хождение с палочкой, которая почти на 50 % уменьшает нагрузку на тазобедренный сустав, ношение надколенников и упинаторов. Использование подпяточных клиньев полезно при ОА медиального отдела коленного сустава.
Таблица 1. Сравнение эффекта при различных методах лечения ОА
Рис.2 Симптоматическая терапия ОА
Медикаментозное лечение ОА
Спектр применяемых препаратов в последнее десятилетие значительно расширился (рис. 2). При умеренных болях в суставах первыми назначают анальгетические препараты, например парацетамол. Главное его преимущество заключается, по-видимому, в низкой токсичности для верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно по сравнению с НПВС, которые часто назначаются пожилым людям. Однако при недостаточной эффективности препарата в течение 3–4 недель и наличии признаков воспаления назначаются НПВС, причем для больных ОА, как правило, эффективны более низкие дозы НПВС по сравнению с больными с воспалительными заболеваниями суставов. НПВС используют при ОА различной локализации в наименьшей эффективной дозе и в течение максимально короткого периода времени. При наличии у больного факторов риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы большее значение имеет не класс выбираемого НПВС, а его особенности: использование препаратов с наименьшим риском развития побочных реакций, применение НПВС, сочетающихся с другими лекарственными средствами, необходимыми для терапии сопутствующей патологии, и т. д. При высоком риске развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ рекомендуется назначать селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 или сочетать неселективные НПВС с приемом ингибиторов протонной помпы.
Масса побочных реакций, особенно со стороны пожилых пациентов, многие из которых принимают препараты по поводу сопутствующих заболеваний и в случаях, когда требуется учитывать взаимодействие препаратов, делают привлекательным использование местных средств для лечения ОА [9]. Используются мази, гели, кремы на основе НПВС, создана форма НПВС в виде пластыря. Такие формы введения НПВС могут иметь преимущества и уменьшить потребность в приеме системных препаратов.
Использование слабых опиоидных анальгетиков при ОА уменьшает боль, но их действие не равноценно анальгетическому эффекту НПВС, кроме того весьма малочисленны данные по их длительному применению [10]. Противоболевой эффект комбинации трамадола и кодеина возрастает, но увеличивается число нежелательных явлений [11].
При ОА, как и при других болезнях опорно-двигательного аппарата, часто определяется повышенное напряжение скелетных мышц – синдром болезненного мышечного спазма, ухудшающее функциональную активность и качество жизни больного. Причем поражение мышцы развивается в результате воздействия биомеханических или воспалительных факторов. Каждое локальное болевое раздражение вызывает спинальный сенсомоторный рефлекс в соответствующем ему сегменте спинного мозга, сопровождающийся активацией мотонейронов, что приводит к спазму мышц, иннервируемых этими нейронами. Далее мышечный спазм в свою очередь приводит к стимуляции болевых рецепторов самой мышцы. Предполагают, что в мышце формируются триггерные точки, содержащие множественные локусы сенситизации, состоящие из одного или нескольких сенситизированных нервных окончаний. Возникает т. н. порочный круг: боль–мышечный спазм–усиленная боль–болезненный мышечный спазм. Следовательно, боль в суставе при ОА обусловлена и структурными изменениями, происходящими в суставе при развитии ОА, и механизмами периферической и центральной боли, поэтому в рекомендации по лечению ОА включаются препараты, воздействующие и на эти механизмы болевого синдрома: миорелаксанты, антиконвульсанты, антидепрессанты.
Так называемые противоартрозные препараты (глюкозамина суль- фат, хондроитина сульфат, диацереин, неомыляющиеся соединения сои и авокадо, препараты гиалуроновой кислоты) в отличие от анальгетиков и НПВС принадлежат к симптом-модифицирующим препаратам замедленного действия. Они характеризуются более медленным развитием симптомомодифицирующего действия, выраженным последействием, когда после прекращения лечения эффект сохраняется еще в течение 4–8 недель и более и самое главное – обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием.
Эффективность глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата при лечении ОА доказана как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. За последние десятилетия проведено более 20 контролируемых исследований хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при ОА, в которых было продемонстрировано, что симптоматический эффект лечения этими препаратами аналогичен эффекту НПВС и других анальгетиков; при этом их безопасность не отличалась от плацебо. По результатам нескольких многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований отмечено уменьшение болевого синдрома на фоне приема хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата, что позволило снизить потребность в НПВС. В недавних исследованиях продемонстрирован структурно-модифицирующий эффект хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата, который выражался в стабилизирующем влиянии препаратов на ширину суставной щели. У пациентов с ОА коленных суставов, наблюдавшихся в течение 2–3 лет, сужение суставной щели на 0,5 мм и более наблюдалось достоверно реже в группе больных, принимавших хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат по сравнению с группой плацебо. Помимо этого данным препаратам свойственно наличие последействия, т. е. сохранения клинического эффекта после отмены – от 4 недель до 3 месяцев. Вместе с тем до сих пор отсутствует однозначное признание эффективности этих препар тов при ОА. Одни авторы ссылаются на выраженную гетерогенность и групп больных, включенных в исследования, и оценки исходов заболевания, поэтому мета-анализы существующих работ часто дают неоднозначные результаты. Тем не менее, несмотря на опубликованные рекомендации американской коллегии ревматологов в этом году об отсутствии эффекта от лечения этими препаратами, EULAR опять приводились данные о наличии, например, у хондроитина сульфата как симптоматического, так и структурно-модифицирующего действия, хотя эффект был невыраженным.
Доказанная эффективность глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата в виде монотерапии создала предпосылки для разработки комбинированных препаратов. Существуют некоторые позитивные экспериментальные и клинические данные по эффективности комбинации глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата. По результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) было установлено, что у пациентов с интенсивным болевым синдромом (301–400 мм по WOMAC) эффективность комбинированной терапии (хондроитина сульфата и глюкозамина) была достоверно выше по сравнению с плацебо и монотерапией хондроитина сульфатом или глюкозамином. В НИИ ревматологии РАМН также подтверждена эффективность и безопасность применения комбинированной терапии хондроитина сульфата и глюкозамина при ОА коленных суставов. В настоящее время проводится исследование эффективности комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина при ОА в четырех странах Европы.
Неомыляющиеся соединения авокадо и сои также рекомендуются для лечения ОА. Они уменьшают боль и улучшают функцию суставов, эффект несколько более выражен для тазобедренных суставов по сравнению с коленными (размер эффекта 0,01–0,78) [12].
Диацереин значительно облегчает симптомы ОА по сравнению с плацебо, имеет примерно равную эффективность с НПВС, но в отличие от них обладает выраженным последействием. Кроме того, не вызывает тяжелых побочных явлений, которые часто регистрируются при приеме НПВС (размер эффекта устранения боли – 0,24; 95 % доверительный интервал – 0,08–0,39) [4].
Эффективность и безопасность препаратов гиалуроновой кислоты показаны во многих плацебо-контролируемых исследованиях. Было отмечено, что гиалуроновая кислота оказывает более длительное действие по сравнению с глюкокортикоид ми. Систематический обзор пяти мета-анализов показал, что препараты гиалуроновой кислоты (и низко, и высокомолекулярные) эффективно уменьшают симптомы при ОА коленных суставов в отношении влияния на боль, припухлость и скованность [13], хотя появляются данные о большей эффективности высокомолекулярных соединений [14].
Последние два десятилетия ведутся поиски возможностей применения противоостеопоротических препаратов лечения ОА, что связано, с одной стороны, с влиянием их на метаболизм субхондральной кости, с другой – с наличием у этих препаратов хондро-протективных свойств. В первую очередь к этим препаратам относят бисфосфонаты и кальцитонин, а в последние годы – еще и стронция ранелат.
Обсуждается несколько механизмов действия данных препаратов при ОА (табл. 2).
Хондропротективный эффект противоостеопоротических препаратов подтверждается анализом уровня продуктов деградации хряща и маркеров костной резорбции в сыворотке крови и моче. Известно, что концентрация фрагментов коллагена II типа, основного коллагена хряща, повышена у больных ОА по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, пациентам с прогрессирующим течением гонартроза свойственно повышение экскреции с мочой маркеров костной резорбции (N- и С-концевой телопептиды коллагена I типа, пиридинолин и дезоксипиридинолин).
Начиная с середины 1990-х гг. проводились исследования, изучавшие эффективность применения кальцитонина и бисфосфонатов при ОА; результаты некоторых из них приведены в табл. 3.
Таким образом, бисфосфонаты и кальцитонин являются перспективными препаратами лечения не только ОП, но и ОА.
Таблица 2. Механизмы действия бисфосфонатов и кальцитонина при ОА
Таблица 3. Исследования применения кальцитонина и бисфосфонатов при ОА
Возможно, не менее перспективным направлением в терапии ОА окажется применение стронция ранелата. Всестороннее изучение стронция ранелата позволило установить, что препарат обладает хондропротективными свойствами. В исследованиях invitroбыло обнаружено, что стронция ранелат увеличивает продукцию хрящевого матрикса хондроцитами. Данный эффект был подтвержден лабораторно: содержание С-терминального телопептида коллагена II типа в моче достоверно снижалось в группе больных остеопорозом, принимавших стронция ранелат на протяжении трех лет. Препарату также свойственно анальгетическое действие.
В настоящее время закончено международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности стронция ранелата у для больных ОА коленных суставов.
В исследование были включены 1683 пациента. Предварительные данные свидетельствуют о наличии у препарата симптом- и структурномодифицирующих свойств при ОА коленных суставов.
Показано, что помимо вышеперечисленных препаратов некоторые хондропротекторы также способны изменять метаболизм субхондральной кости, данные свойства обнаружены у хондроитина сульфата.
На протяжении многих десятилетий список лекарственных средств, используемых в лечении ОА, был весьма ограничен. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования, появляется большое количество новой информации о различных методах лечения ОА, особенно разработках терапевтических препаратов, действие которых направлено на определенные патогенетические механизмы заболевания, обусловливающие прогрессирование болезни на клиническом и молекулярном уровнях. Все эти данные позволяют надеяться, что и в борьбе с ОА можно будет добиться таких же успехов, какие уже достигнуты при лечении других ревматических болезней.
