Эффективная профилактика скелетных событий у больных раком молочной железы (РМЖ) была убедительно показана для всех бисфосфонатов (клодронат, ибандронат, памидронат и золедронат), применявшихся с этой целью. Эффективность этих препаратов связана со способностью подавлять активность остеокластов путем реализации цитотоксического эффекта на эти клетки в условиях сверхвысокой концентрации бисфосфонатов в пораженных участках. Сравнительную активность бисфосфонатов можно оценить по дозе (табл. 1), необходимой для подавления фарнезилдифосфатсинтетазы (ФДС) – ключевого фермента мевалонатного метаболического пути,
необходимого для синтеза холестерина и пренилирования белков, участвующих в строительстве клеточной стенки. Именно ФДС является основной мишенью для N-содержащих бисфосфонатов [1]. К этому ряду нельзя добавить клодронат в связи с другим механизмом действия, связанного с подавлением синтеза АТФ.
Установленная способность бисфосфонатов уменьшать частоту скелетных событий закономерно поставила вопрос о возможности профилактики развития костных метастазов. Самыми ранними были исследования, связанные с применением клодроната.
I.J. Diel и соавт. [2] провели рандомизированное исследование по адъювантному применению клодроната больными РМЖ с высоким риском развития метастазов в кости. В исследование были включены 302 женщины, у которых в аспирате костного мозга во время операции иммуноцитохимически были обнаружены раковые клетки. Пациентки получали клодронат 1600 мг ежедневно внутрь в течение 2 лет (157 больных) или плацебо (145 больных). По данным наблюдения в
течение 36 и 55 месяцев было установлено преимущество в отношении развития костных и висцеральных метастазов в группе клодроната, которое при анализе, проведенном через 103 месяца, нивелировалось. Однако, что очень важно, в тот период в указанной группе было отмечено значительное улучшение общей выживаемости (20,4 % смертей против 40,7 %; р = 0,049).
Аналогичное исследование проведено Т. Powles и соавт. [3]. В нем 1069 больных ранним РМЖ также в течение 2 лет получали клодронат 1600 мг/сут или плацебо. При анализе через 2 года и 5 лет было показано, что на фоне приема клодроната значимо реже развивались метастазы в кости (снижение
риска на 45,4 и 30,8 % соответственно). Важно подчеркнуть, что, как и в вышеприведенном исследовании, увеличивалась общая выживаемость больных, получавших клодронат (снижение летальности на 23,2 %; р = 0,048). Это преимущество увеличивалось при исключении больных I стадией РМЖ. При дальнейшей оценке пациенток с костными метастазами (51 – в группе клодроната, 73 – в группе плацебо) отмечено более частое развитие скелетных событий у женщин, получавших плацебо.
Однако в исследовании T. Saarto и соавт. [4], включившем 299 женщин с N+-операбельным РМЖ, которые в течение 3 лет получали внутрь клодронат 1600 мг/сут или плацебо, профилактического действия адъювантного применения бисфосфоната в отношении скелетных событий продемонстрировано не было.
К настоящему времени имеются результаты и других исследований по рассматриваемой проблеме. Раньше других были опубликованы результаты исследований Z-FAST, ZO-FAST, ESO-FAST и ABCSG-12, изначально посвященных профилактике развития остеопороза при адъювантной терапии ингибиторами ароматазы с использованием золедроната.
В исследовании ABCSG-12 1803 женщины в пременопаузе с I–II стадиями РМЖ получали тамоксифен или анастрозол, или в сочетании с золедронатом, или без него каждые 6 месяцев в течение 3 лет [5]. Было показано повышение как безрецидивной (на 27 %; р = 0,027), так и общей выживаемости среди больных, получавших золедронат, при наблюдении в течение 78 месяцев. Отмечено более выраженное улучшение этих показателей в группе больных старше 40 лет (повышение общей выживаемости на 42 %; р = 0,05), тогда как для женщин моложе 40 лет улучшения безрецидивной выживаемости показано не было.
В исследованиях Z-FAST, ZO-FAST и ESO-FAST, посвященных оценке состояния костной ткани при адъювантной терапии летрозолом 1065 больных РМЖ I–III стадий, золедронат назначался в начале лечения или при выраженном снижении плотности костной ткани. Результаты 60-месячного наблюдения в исследовании ZO-FAST показали, что при немедленном начале применения золедронат снижал риск развития метастазов на 34 % (р = 0,0375) [6]. Отсроченное назначение золедроната также улучшало показатели безрецидивной выживаемости (повышение на 54 %; р = 0,0334).
Кроме того, опубликованы результаты исследований, непосредственнопосвященных оценке эффективности адъювантного применения бисфосфонатов при раннем РМЖ.
Исследование NSABP В34 имело целью подтвердить результаты ранее проведенных исследований с клодронатом [7]. Анализ данных 8-летнего наблюдения за больными, получавшими клодронат 1600 мг/сут или плацебо в течение 2 лет, в целом по группе не показал различий между группами по безрецидивной и общей выживаемости. Однако анализ, проведенный в подгруппах, показал преимущество клодроната перед плацебо у больных старше 50 лет как по безрецидивной выживаемости, так и по профилактике развития костных метастазов (р = 0,003 и 0,024 соответственно).
Изучению эффективности золедроната в профилактике костных метастазов было посвящено исследование AZURE, включившее 3360 больных РМЖ II–III стадий, получавших золедронат по 4 мг каждые 4 недели в первые 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца (8 доз) и далее – каждые 6 месяцев до
5 лет [8]. В этом исследовании в общей группе также не было продемонстрировано преимуществ от применения золедроната как по безрецидивной, так и по общей выживаемости. Однако в подгруппе больных менопаузой более 5 лет адъювантное применение этого бисфосфоната увеличило безрецидивную выживаемость на 25 %, а общую – на 26 % после 7 лет наблюдения. К числу бисфосфонатов относится также ибандронат. В исследование GAIN были включены 1557 больных РМЖ I–III стадий, получавших ибандронат 50 мг/сут или плацебо в течение 2 лет. При наблюдении в течение 5 лет в целом за группами, как и при изучении золедроната [7, 8], не было отмечено различий
по безрецидивной и общей выживаемости. Однако в отличие от указанных исследований различий не имелось и в подгруппах пациенток, в частности женщин в менопаузе старше 60 лет [9]. В краткой форме результаты проведенных исследований приведены в табл. 2.
Представленные исследования демонстрируют странную закономерность: профилактический эффект
бисфосфонатов в общей группе был показан в исследованиях, не посвященных специально этой задаче, при этом он отсутствовал в работах, основной целью которых было изучение потенциала бисфосфонатов именно ак средства предупреждения развития костных метастазов. Однако преимущества применения бисфосфонатов в отношении больных в менопаузе были высокодостоверными.
Факт отсутствия эффективности бисфосфонатов в отношении больных в пременопаузе можно попытаться объяснить тем, что в этот период костный обмен усиливается.
Ранее было показано, что метастазы в кости чаще развиваются в условиях повышенного костного обмена. В результате резорбции костной ткани в ней определяется повышенное содержание факторов роста и цитокинов, что значительно облегчает метастазирование в кости. А. Schneider и соавт. показали, что активация костного обмена введением паратиреоидного гормона приводила к значительно более выраженному метастазированию в кости клеток рака предстательной железы
[10]. I. Diel и соавт. определяли концентрацию костного сиалопротеина (КСП), одного из маркеров остеолиза, в крови 388 больных ранним РМЖ. Было установлено, что при высоком уровне КСП (что косвенно говорит о повышенном костном обмене) метастазы в кости развивались у 89 % пациенток, в то время как у больных, имевших только некостные метастазы, концентрация КСП не отличалась от
таковой у женщин без метастазов и находилась в пределах нормы [11].
Помимо бисфосфонатов в настоящее время широко изучается новый препарат с антирезорбтивной активностью, деносумаб, представляющий собой моноклональное антитело – аналог остеопротегерина. Было показано его преимущество перед золендронатом в профилактике развития скелетных событий при метастазах в кости всех солидных опухолей [12–14]. В связи с этим было начато обширное исследование D-CARE, в которое включались больные РМЖ II–III стадий, получавшие деносумаб 120 мг ежемесячно (7 доз), далее – каждые 3 месяца до 5 лет или плацебо. Несмотря
на положительные в целом результаты исследования, дальнейшего развития это направление пока не получило.
Еще одной важной медицинской проблемой является профилактика костных метастазов у больных диссеминированным РМЖ без скелетных событий. Однако этому вопросу была посвящена только работа J. Kanis и соавт. [15], опубликованная в 1996 г., в которой оценивалась частота развития
костных метастазов у больных с внекостными метастазами РМЖ. В исследование были включены 133 пациентки, получавшие клодронат 1600 мг/сут в течение 3 лет или плацебо. Число больных, у которых развились костные метастазы, было меньшим в группе, получавшей клодронат, но различие с группой плацебо не было статистически значимым. В то же время число костных метастазов у больных, получавших клодронат, было существенно меньшим, чем в контрольной группе. Количество костных событий в группе плацебо было выше на 26 %, патологических переломов позвоночника – на 29 %, внепозвоночных патологических переломов – на 75 %. Было отмечено снижение в группе клодроната числа курсов лучевой терапии (на 22 %) и частоты гиперкальциемии (на 39 %).
Таким образом, в целом применение бисфосфонатов достоверно уменьшает частоту развития костных метастазов при РМЖ. Показано, что в наибольшей степени этот эффект выражен у менопаузальных женщин. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что эффективность бисфосфонатов в постменопаузе можно объяснить повышенным остеолизом, благоприятной средой для развития метастазов, наличием оптимальных условий для проявления активности этих препаратов. Очевидно, что в качестве критериев отбора больных для профилактического применения бисфосфонатов необходимо рассматривать не привычные характеристики РМЖ (стадия, рецепторный статус, экспрессия HER2/neu, степень пролиферации), а параметры состояния костной ткани (денситометрия, оценка остеолиза с применением маркеров костной резорбции и т. п.). Необходимы дополнительные длительные исследования для выделения категорий больных, для которых применение бисфосфонатов,
а в перспективе и деносумаба, будет наиболее эффективной мерой профилактики развития костных метастазов, в частности РМЖ.
