Среди всех лекарственных средств, применяемых в лечении остеопороза (ОП), в настоящее время наиболее часто используются препараты группы бисфосфонатов (БФ). Клинические рекомендации и руководства рассматривают БФ в качестве препаратов первой линии для лечения ОП [1]. Первый БФ (этидронат) был синтезирован в 1897 г. von Baeyer H. и K.S. Hoffmann, однако их активное использование в медицине начинается с 1960-х гг. Эффективность этидроната в отношении лечения ОП была недостаточной, а в некоторых случаях его применение сопровождалось нарушением процессов минерализации костной ткани. Все это ограничивало широкое использование препарата в клинической практике. В 1995 г. был зарегистрирован алендронат – первый азотсодержащий БФ для лечения ОП. Его эффективность была выше, чем у БФ первого поколения, а профиль безопасности оказался существенно более благоприятным. В настоящее время в арсенале врача имеется ряд БФ, но препараты алендроновой кислоты по-прежнему широко используются в терапии ОП, по эффективности и безопасности не уступая другим БФ.
По химической структуре БФ представляют собой аналоги пирофосфата, имеющие структурное сходство с гидроксиапатитом и обладающие способностью к адсорбции на поверхности гидроксиапатитных кристаллов в костной ткани. БФ не метаболизируются в организме млекопитающих и выводятся в неизменном виде. Биодоступность БФ низкая и у большинства из них не превышает 1%. После попадания в кровоток от 20 до 60% БФ, находящихся в циркуляции, адсорбируются костной тканью, а оставшаяся часть быстро выводится из организма через почки. Выведение БФ из кости связано с процессами ремоделирования и происходит во время резорбции. Однако высвободившиеся молекулы могут встраиваться в костную ткань повторно, что и обусловливает достаточно большой период полувыведения БФ из организма, достигающий 10 лет и более [2]. Основной механизм действия БФ связывают с их прямым влиянием на остеокласты, приводящим к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции апоптоза и как следствие – к подавлению костной резорбции. Имеются указания на способность БФ оказывать стимулирующее влияние на образование новой костной ткани [1].
Алендронат – один из наиболее изученных БФ, применяемых в лечении ОП. Его эффективность и безопасность были продемонстрированы в ряде исследований. Алендронат значимо повышает показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ). В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании FOSIT (Fosamax International Trial) женщины с ОП, находящиеся в постменопаузе (n=1908), ежедневно принимали по 10 мг алендроната на протяжении года [3]. Через год у получавших препарат пациенток значимо (р<0,001) возросли показатели МПКТ: в позвоночнике – на 5,6% (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,6–5,2%), в области вертелов – на 3,6% (95% ДИ – 3,2–4,1%), в шейке бедра – на 2,6% (95% ДИ – 2,0–2,8%), в проксимальном отделе бедренной кости – в целом на 3,0% (95% ДИ – 2,6–3,4%). Увеличение показателей МПКТ основной группы было значимо выше по сравнению с группой плацебо (р<0,001). В этой работе у лиц, принимавших алендронат, было выявлено и снижение риска периферических переломов на 47% (95% ДИ – 10–70%; p=0,021).
Влияние терапии алендронатом на риск переломов изучалось в программе FIT (Fractiure Intervention Trial) [4]. Она состояла из двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. В программе принимали участие женщины в постменопаузальном периоде в возрасте 55–88 лет (n=6457) с низкими показателями МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости. В одной подгруппе (n=2023) проведена оценка способности алендроната снижать риск новых переломов позвонков у лиц, уже имевших такие переломы в анамнезе. Терапия продолжалась на протяжении 3 лет. В другой подгруппе (n=4432) оценивалась способность алендроната предотвращать возникновение переломов, сопровождавшихся клинической симптоматикой, у лиц без переломов в анамнезе. Понятие «переломы с клинической симптоматикой» имеет при ОП особое значение, поскольку в некоторых случаях медленно нарастающие компрессии позвонков могут и не иметь клинической картины. Продолжительность исследования этой подгруппы составила 4 года. Первоначально на протяжении 2 лет алендронат использовался в дозе 5 мг/сут, в дальнейшем доза была увеличена до 10 мг/сут как более эффективная и обладающая хорошим уровнем безопасности.
В первом исследовании первичной «конечной точкой» было развитие новых переломов. Перелом позвонка без клинической симптоматики определялся с помощью рентгеновской морфометрии. Перелом диагностировался при снижение высоты позвонка более чем на 20% и/или более чем на 4 мм. Перелом с клинической симптоматикой определен на основании жалоб пациентки и подтвержден рентгенографически. Анализ полученных данных показал, что применение алендроната женщинами с переломами в анамнезе, а следовательно, имевшими высокий риск развития переломов в будущем, приводило к его значимому уменьшению. Так, снижение риска переломов позвонков, выявляемых морфометрически, достигало 67% (отношение рисков [ОР] – 0,53; 95% ДИ – 0,41–0,68), переломов позвонков с клинической симптоматикой – 55% (ОР – 0,45; 95% ДИ – 0,27–0,72), любых «клинических» переломов – 28% (ОР – 0,72; 95% ДИ – 0,58–0,90), переломов проксимального отдела бедренной кости – 51% (ОР – 0,49; 95% ДИ – 0,23–0,99) и переломов дистального отдела предплечья – 48% (ОР – 0,52; 95% ДИ – 0,31–0,87) [5].
Во втором исследовании, в котором оценивалась эффективность алендроната в отношении лиц без переломов позвонков в анамнезе, было выявлено, что терапия на протяжении 4 лет (усредненные данные) повышала МПКТ в позвоночнике на 8,3% (различие с плацебо – 6,6%; р<0,001), в шейке бедра – на 3,8% (различие с плацебо – 4,6%; р<0,001), в проксимальном отделе бедренной кости – на 3,4% (различие с плацебо – 5,0%; р<0,001). Относительный риск переломов с клиническими проявлениями всех локализаций (кроме костей черепа и фаланг пальцев) значимо снижался на 36% у женщин с МПКТ ≤ -2,5 SD (95% ДИ – 0,5–0,82; различие с плацебо – 6,5%; NNT – 15). У лиц c более высокими показателями МПКТ отмечена тенденция к снижению риска перелома, не достигшая статистической значимости. При использовании post hoc-анализа показано, что алендронат снижает риск перелома проксимального отдела бедренной кости женщин с МПКТ в шейке бедра <-2,5 SD на 56% (ОР – 0,44; 95% ДИ – 0,18–0,97). Риск переломов позвонков, выявленных рентгенографически, снижен на 44% (ОР – 0,56; 95% ДИ – 0,39–0,80) [6].
Таким образом, показано, что у лиц, страдающих ОП, терапия алендронатом значимо повышает показатели МПКТ и снижает риск переломов самых разных локализаций.
Продолжительность приема БФ пациентами с умеренным риском переломов составляет 3–5 лет. Дальнейшее продолжение терапии может быть рассмотрено при отрицательной динамике показателей МПКТ или возникновении новых переломов [7]. Определенную помощь в решении вопроса о дальнейшем продолжении лечения может оказать определение содержания маркеров костного обмена. Применение БФ сопровождается снижением их уровня до 30% через 3 первых месяца терапии. Если после прекращения лечения уровень маркеров остается низким (снижение более чем на 25%), возможно, пациент не нуждается в дальнейшем лечении.
В целом к основным критериям продолжения терапии относятся появление новых переломов на фоне терапии, наличие факторов риска ОП, низкие показатели МПКТ (<-2,5 SD), прогрессирующая потеря МПКТ [8]. Лицам с высоким риском переломов терапию следует продолжать до 10 лет. В связи с накоплением данных по фармакокинетике, фармакодинамике БФ и ряду редких, но потенциально тяжелых осложнений при их применении, например атипичных переломах, некоторые авторы предлагают делать перерывы в лечении спустя 3, 5 и 10 лет в зависимости от клинической ситуации. При этом длительность таких «лекарственных каникул» для лиц с высоким риском переломов не должна превышать 1–2 года. В этот период возможно назначение других групп лекарственных средств лечения ОП [9, 10].
Эффективность и безопасность длительного применения алендроната оценивались в исследовании FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension) [11]. В него были включены 1099 женщин, ранее принимавших участие в программе FIT и получавших алендронат на протяжении 5 лет. Часть женщин продолжила прием алендроната до 10 лет, остальные вошли в группу сравнения. Среди пациенток, прекративших прием препарата через 5 лет, отмечено снижение МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости (total hip) на 2,4% (95% ДИ – 1,8–2,9%; р<0,001), в позвоночнике – на 3,7% (95% ДИ – 3,0–4,5%; р<0,001), но показатели МПКТ все же оставались значимо более высокими по сравнению с их значениями перед началом терапии 10 лет назад. Прекращение лечения алендронатом сопровождалось также повышением уровня маркеров костного обмена по сравнению с лицами, продолжившими терапию: С-телопептида коллагена 1-го типа (маркер костной резорбции) на 55,6% (р<0,001), N-пропептида коллагена 1-го типа (маркер костеобразования) на 59,5% (р<0,001) и костной щелочной фосфатазы (маркер костеобразования) на 28,1% (р<0,001). Однако уровни этих маркеров через 5 лет после прекращения лечения оставались значимо более низкими по сравнению с показателями на момент начала приема алендроната 10 лет назад.
К моменту завершения исследования кумулятивный риск «непозвоночных» переломов не различался значимо между группами сравнения (ОР – 1,00; 95% ДИ – 0,76–1,32). Для лиц, продолжавших прием алендроната, значимо меньшим оказался риск переломов позвонков, сопровождавшихся клинической симптоматикой (5,3% в группе плацебо и 2,4% в группе алендроната; ОР – 0,45; 95% ДИ – 0,24–0,85), в то время как различия в риске переломов позвонков, выявляемых при рентгенологической морфометрии, были недостоверными (11,3% в группе плацебо и 9,8% в группе алендроната; ОР – 0,86; 95% ДИ – 0,60–1,22).
В ходе работы были выполнены исследования костных биоптатов (n=18), полученных из крыла подвздошной кости с использованием микрокомпьютерной томографии. Не было обнаружено различий в качестве костной ткани между группами сравнения.
Соблюдение дозирования и режимов введения препарата служит важнейшим условием качественного лечения любого хронического заболевания. При сохранении эффективности и безопасности удлинение интервалов между приемами лекарственного средства может повышать приверженность пациента к проводимой терапии и, соответственно, улучшать исход заболевания. После регистрации и внедрения алендроната в клиническую практику он использовался в дозировке 10 мг ежедневно. Однако последующие исследования показали, что применение препарата в дозе 70 мг один раз в неделю характеризуются схожими эффективностью и безопасностью.
T. Schnitzer и соавт. [12] провели одногодичное многоцентровое двойное слепое исследование по сравнению эффективности и безопасности разных доз и режимов назначения алендроната женщинам в постменопаузальном периоде. Пациентки получала алендронат по 70 мг 1 раз в неделю (n=519), 35 мг 2 раза в неделю (n=369) и 10 мг ежедневно (n=370). Через год терапии среднее повышение МПКТ в позвоночнике составило в этих группах 5,1% (95% ДИ – 4,8–5,4%), 5,2% (95% ДИ – 4,9–5,6%) и 5,4% (95% ДИ – 5,0–5,8%) соответственно без значимых различий между группами. Показатели повышения МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости при разных режимах приема препарата также значимо не различались. В группах отмечено сходное снижение уровней маркеров резорбции и костеобразования. При оценке переносимости терапии частота нежелательных явлений в группах сравнения была сопоставимой. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях [13, 14].
Применение алендроната в режиме 70 мг один раз в неделю повышает приверженность к лечению, поскольку большая часть пациентов выбирает именно этот режим назначения препарата. J.A. Simon и соавт. [15] провели многоцентровое рандомизированное открытое исследование (n=324) по оценке предпочтения приема алендроната в двух режимах: 70 мг один раз в неделю и 10 мг ежедневно. Каждая группа пациентов принимала алендронат в соответствующей дозировке на протяжении четырех недель, затем режим назначения менялся между группами. При анализе данных оказалось, что подавляющее число пациентов предпочли еженедельный прием препарата (86,4 против 9,2%; р<0,001), поскольку, как отметили участники исследования, этот режим был более удобным.
Применение БФ может сопровождаться развитием ряда побочных явлений. В целом использование БФ для лечения ОП характеризуется хорошей переносимостью и редким развитием серьезных нежелательных реакций. В крупных международных исследованиях FOSIT, FIT и FRAX частота нежелательных явлений в группах лиц, принимавших алендронат, была сопоставимой с таковой в группах плацебо. Однако в условиях реальной клинической практики при использовании любого лекарственного средства наблюдается увеличение частоты нежелательных явлений. Мы остановимся на некоторых из них.
При приеме БФ могут отмечаться различные диспепсические явления, включая развитие эрозии пищевода. При анализе данных постмаркетинговых исследований оказалось, что наиболее серьезные осложнения имели место в случае несоблюдения инструкций по применению препарата: прием БФ на фоне уже существующего поражения пищевода, принятия горизонтального положения непосредственно после приема таблетки, в некоторых случаях пациенты вообще не запивали препараты или запивали небольшим количеством воды [16]. Соблюдение рекомендаций существенно снижает риск нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
От 10 до 30% пациентов после проведения первой инфузии БФ испытывают проявления острофазовых реакций (ОФР): повышение температуры, общее недомогание, миалгии, артралгии, боли в костях [17, 18]. Эти явления возникают через 1–3 дня после введения препарата и могут продолжаться до 7–14 дней. Однако при последующих инфузиях частота и выраженность ОФР резко снижаются. Применение БФ перорально редко сопровождается подобными реакциями, поэтому при использовании алендроната ОФР встречаются не часто. Для купи-рования ОФР в большинстве случаев достаточно назначения парацетамола.
В 2002 г. FDA США было зарегистрировано несколько эпизодов развития остеонекроза нижней челюсти (ОННЧ) при лечении золедроновой кислотой пациентов с онкологическими заболеваниями. При анализе повторных сообщений было выявлено, что к основным факторам риска ОННЧ относятся лучевая терапия области лица и шеи, заболевания периодонта, стоматологические хирургические манипуляции, постоянная травматизация слизистой оболочки полости рта плохо подогнанными зубными протезами, инфузионный способ применения БФ в высоких дозах [19]. Следует отметить, что риск развития ОННЧ при использовании пероральных форм очень мал и скорее может развиваться при длительном применении БФ: более трех лет [19]. Профилактика ОНЧ включает осмотр стоматолога перед назначением БФ и каждые 6 месяцев в процессе лечения. Если у пациента предполагаются инвазивные лечебные процедуры, БФ должны по возможности назначаться после их окончания.
Другим очень редким, но серьезным потенциальным осложнением является атипичный перелом бедренной кости. В настоящее время нет однозначного подтверждения связи между приемом БФ и риском атипичного перелома, тем не менее лечащий врач должен обращать особое внимание на появление необъяснимых болей в области бедер у принимающих БФ пациентов и в случае необходимости проводить рентгенологическое обследование.
Важное значение имеет соблюдение правил приема алендроната. Как уже отмечалось выше, принимаемые перорально БФ характеризуются очень низкой всасываемостью. Существенное влияние на показатели всасывания оказывает прием пищи. Так, при приеме алендроната в дозе 70 мг натощак за 2 часа до завтрака его биодосупность составляла 0,64% у женщин и 0,59% у мужчин. Если препарат принимался за час или 30 минут до завтрака, биодоступность снижалась до 0,46 и 0,39% соответственно. При приеме с пищей или в течение первых двух часов после еды биодоступность адендроната становится крайне незначительной. Совместный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает биодоступность на 60%. Поэтому по инструкции рекомендуется принимать препарат натощак, запивая достаточным количеством воды (не менее 200 мл). Попавший в циркуляцию алендронат, быстро перераспределяется в костную ткань или выводится с мочой. В плазме крови сохраняется его незначительная концентрация (<5 нг/мл).
Итак, алендронат относится к препаратам первой линии лечения пациентов, страдающих ОП и имеющих высокий риск переломов. Он обладает высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности.
