Пробиотики и пребиотики в клинической практике

Впервые термин “пробиотики” был внедрен в 1954 г. F. Vergio, который в своей монографии “Antiund Probiotika” проводил сравнение различных соединений, обладающих как антимикробными, так и позитивными эффектами на кишечную микрофлору. В последующем D.M. Lilly и R.H. Stilvell (1965) под термином “пробиотики” предложили понимать “вещества, продуцируемые одними микроорганизмами для стимуляции роста других” [50], однако сейчас используется более точное определение: “пробиотики – живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватных количествах оказывают благотворное влияние на здоровье макроорганизма путем изменения свойств нормальной микрофлоры” [56]. Термин “пробиотики” должен употребляться в отношении живых микроорганизмов, показавших в контролируемых исследованиях пользу для здоровья человека. На международном конгрессе гастроэнтерологов (Монреаль, 2005) было дано определение пробиотиков как препаратов на основе кишечных комменсалов, способных осуществлять биологический контроль в организме и обладающих регуляторными, триггерными свойствами [51].

Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных типов пищевых продуктов, в т. ч. лекарственные препараты и пищевые добавки. Наиболее часто в качестве пробиотиков используются штаммы лакто- и бифидобактерий. Для этой роли могут также служить дрожжевые Saccharomyces cerevisiae и некоторые штаммы кишечной палочки.

Основные пробиотики – микроорганизмы, продуценты молочной кислоты (бифидои лактобактерии), относящиеся к наиболее типичным представителям нормальной микрофлоры человека. Лактобактерии являются факультативными, бифидобактерии – облигатными анаэробами.

К пробиотикам относят Bacillus subtilisи Bacilluscereus– сапрофитные спорообразующие анаэробы, пробиотическая активность при применении спор которых точно не установлена [56], а также дрожжевые грибы Saccharomyces boulardii [42].

Основные штаммы пробиотиков:

1. Lactobacillus – L. acidophilus, L. casei, L. crispatum, L. delbrueckii подтип bulgaricus, L. fermentum, L. gasseri, L. johnsonii, L. paracasei, L. plantarum, L. lactis, L. reuteri, L. rhamnosus, L. salivarius.
2. Bifidobacterium – B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. lactis, B. longum, B. аdolescentis.
3. Другие микроорганизмы – Escherichia coli Nissle, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, S. boulardii, S. cerevisiae, Streptococcus thermophilus *, Streptococcus salivarius, Streptococcus cremoris, Streptococcus lactis, Streptococcus diacetylactis, Streptococcus intermedius, B. subtilis *, B. cereus *, Propionibacterium acnes, Lactococcus spp. cremonis, L. lactis spp. Lactis, Clostridium butiricum (* Пробиотическая активность микроорганизма точно не установлена) [1].

Пробиотики представляют собой гетерогенную группу непатогенных бактерий. В соответствии с определением рабочей группы ВОЗ к ним относят живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина.

Современные пробиотики должны соответствовать следующим критериям [17]:

• содержать микроорганизмы, пробиотический эффект которых доказан в рандомизированных контролируемых исследованиях;
• обладать стабильной клинической эффективностью;
• быть фено- и генотипически классифицируемыми;
• сохраняться живыми;
• быть непатогенными и нетоксичными, не вызывать побочных эффектов при длительном применении;
• оказывать положительное влияние на организм хозяина (например, увеличивать резистентность к инфекциям);
• обладать колонизационным потенциалом, т. е. сохраняться в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) до достижения максимального положительного эффекта (быть устойчивыми к высокой кислотности, органическим и желчным кислотам, антимикробным токсинам и ферментам, продуцируемым патогенной микрофлорой);
• быть кислотоустойчивыми или заключенными в кислотоустойчивую капсулу
• быть стабильными и сохранять жизнеспособные бактерии при длительном сроке хранения [15, 32].

Принципиальные требования предъявляются и к штаммам бактерий, на основе которых создаются пробиотики.

Они должны:

• быть выделены от здоровых людей и идентифицированы до вида по фено- и генотипическим признакам;
• иметь генетический паспорт;
• обладать широким спектром антагонистической активности в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов;
• не должны угнетать нормальный микробиоценоз;
• быть безопасными для людей, включая иммунологическую безопасность;
• производственные штаммы должны быть стабильными по биологической активности и удовлетворять технологическим требованиям.

Классификации пробиотиков основываются на количестве микроорганизмов, входящих в препарат, их родовой принадлежности или наличии дополнительных компонентов в составе препарата. Пробиотики подразделяют на монокомпонентные (монопробиотики), монокомпонентные сорбированные, поликомпонентные (полипробиотики), комбинированные (синбиотики); по составу – на бифидо-, лакто-, колисодержащие, состоящие из споровых бактерий и сахаромицет (самоэлиминирующиеся антагонисты) [11].

В настоящее время все пробиотики делятся на три группы:

• препараты;
• биологически активные добавки (БАДы; парафармацевтики или нутрицевтики);
• продукты функционального питания, содержащие живые пробиотические микробы.

В России зарегистрированы (справочник лекарств “Российские лекарственные средства”, 2011) как лекарственные препараты 34 про- и синбиотических, а также 16 пребиотических средств. В разделе “БАДы – пробиотики и пребиотики” зарегистрировано 229 средств, имеющих 127 торговых наименований.

Наиболее распространенные штаммы лактобацилл и бифидобактерий, используемые в России для производства пробиотиков и продуктов функционального питания:

• L. acidophilus 100АШ; NK1; K3Ш24; Ер317/402;
• L. fermentum 90-TC-4;
• L. plantarum 8RA-3;
• B. bifidum 1; 791; ЛВА-3;
• B. longum B379M;
• B. breve 79119; 79-88;
• B. infantis Г 73-15; 79-43;
• B. adolescentis 7513; MC-42; Г013.

Существует четыре поколения пробиотиков [9]. К I поколению относят монокомпонентные препараты (Колибактерин, Бифидумбактерин, Лактобактерин), содержащие один штамм бактерий.

Препараты II поколения (Бактисубтил, Биоспорин и Споробактерин) основаны на не специфических для человека микроорганизмах и являются самоэлиминирующимися антагонистами. Они должны применяться в обязательном сочетании с бифидо- и лактосодержащими пробиотиками, необходимыми для нормализации микробиоценоза кишечника.

Препараты III поколения включают поликомпонентные пробиотики, содержащие несколько симбиотических штаммов бактерий одного вида (Ацилакт, Аципол) или разных видов (Линекс, Бифиформ), с взаимоусиливающим действием. От препаратов I поколения они отличаются более сбалансированным составом [9].

К IV поколению относятся препараты иммобилизованных на сорбенте бифидосодержащих пробиотиков (Бифидумбактерин форте, Пробифор). Сорбированные бифидобактерии эффективно колонизируют слизистую оболочку кишечника, оказывая более выраженное протективное действие, чем несорбированные аналоги.

Выделяют также метаболические пробиотики (Хилак форте) [12].

В связи с более сбалансированным действием в настоящее время преимущество рекомендуется отдавать комбинированным пробиотикам III поколения. Среди них наиболее широкое применение получил препарат Линекс, удовлетворяющий практически всем перечисленным выше критериям [13].

Пробиотики оказывают воздействие на желудочно-кишечную экосистему, стимулируя иммунные механизмы слизистой оболочки и неиммунные механизмы через антагонизм с потенциальными патогенами. Симбиоз между микрофлорой и хозяином может быть оптимизирован с помощью фармакологических или диетологических вмешательств в кишечную микробную экосистему с помощью пробиотиков.

Иммунологические эффекты пробиотиков являются:

• активация локальных макрофагов для увеличения презентации антигенов B лимфоцитам и усиления продукции секреторного иммуноглобулина А (IgA) местно и системно;
• модулирование цитокиновых профилей;
• вызов гиперответа на пищевые аллергены. Неиммунологические эффекты пробиотиков являются:
• переваривание пищи и конкуренция за питательные вещества с патогенами;
• изменение локальной pH для создания невыгодного местного окружающего пространства для развития патогенов;
• продукция бактериоцинов для подавления патогенов;
• устранение супероксидных радикалов;
• стимуляция продукции эпителиального муцина;
• усиление барьерной функции кишечника;
• конкуренция с патогенами за адгезию к эпителию слизистой оболочки;
• модификация патогенных токсинов.

Действие пробиотиков не сводится к простому заселению кишечника, как это зачастую представляется. Их влияние более сложно и многопланово – это конкуренция с патогенной и условно-патогенной микрофлорой; адгезия к слизистой оболочке кишечника и взаимодействие с эпителиоцитами; иммуномодулирующий эффект [8].

Механизм действия пробиотиков на молекулярном уровне активно изучается. Практически все микроорганизмы взаимодействуют с клетками макроорганизма через т. н. Toll-подобные рецепторы (TLR) – семейство мембранных гликопротеинов, присутствующих на макрофагах, нейтрофилах и дендритных клетках. Насчитывается 10 типов TLR. Структура TLR достаточно проста: существуют цитоплазматический домен и домен, который находится на наружной мембране клетки и непосредственно взаимодействует с антигенами. Цитоплазматический TLR-домен состоит из 200 аминокислот, гомологичные участки которых составляют 3 отдельных региона, необходимых для передачи сигнала внутрь клетки (сигнальная трансдукция).

Считается, что все пробиотики взаимодействуют с TLR, расположенными на мембране. Происходит активация TLR, а затем через сложную систему различных внутриклеточных факторов (белок 88 миелоидной дифференцировки – MyD88, семейство ассоциированных с рецепторами интерлейкина-1 [ИЛ-1] киназ – IRAK, ассоциированный с рецепторами фактор 6 – TRAF6) активируется нуклеарный фактор κВ (NF-κB), который и индуцирует гены, обусловливающие противомикробный и провоспалительный ответ, в частности продукцию провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8). Пробиотики “разблокируют” функцию TLR-4, что на фоне активации рецепторов, взаимодействующих с пролифератором перoксисом, приводит к прекращению эффектов NF-κB и, соответственно, остановке синтеза провоспалительных цитокинов [10].

Важнейшим свойством пробитиков является их способность адгезироваться к кишечному эпителию. Присоединение пробиотика к эпителию осуществляется посредством гликоконъюгированных рецепторов, обеспечивая тем самым колонизационную резистентность, препятствуя адгезии и инвазии патогенов. На культуре колоноцитов Са-со-2 [22] было показано, что живые штаммы пробиотиков адгезируются к эпителию и тем самым вызывают укрепление цитоскелета клеток кишечного эпителия (усиливается экспрессия тропомиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина); снижение проницаемости (повышается фосфорилирование белка межклеточных соединений); повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3); стимуляцию синтеза и активацию рецептора эпителиального фактора роста (EGF); увеличение синтеза полиаминов, являющихся гормоноподобными веществами, усиливающими процессы регенерации эпителия. Все эти механизмы в конечном итоге способствуют повышению резистентности эпителия, усиливая его барьерные функции и защиту. Способность к адгезии in vitro отличается у разных представителей пробиотиков, она доказана у L. acidophilus и Bifidobacteriae [38].

Доказано, что пробиотики принимают участие в процессах образования свободных аминокислот, органических кислот, олигосахаридов, короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), биоактивных пептидов, бактериоцина, способствуют снижению уровня холестерина, конкурентно взаимодействуют с молекулами адгезии для патогенных бактерий, оказывают антиоксидантное, иммуностимулирующее действия, нейтрализуют пищевые канцерогены, влияют на синтез витаминов (биотина, витамина К и др.). Кроме того, активно изучается ряд вероятных положительных эффектов пробиотиков: антиканцерогенный (снижение риска рака кишечника, молочной железы и др.), антидиабетический, антиаллергический, противовоспалительный (при болезни Крона, неспецифическом язвенном колите) и др. [53].

Заключение о безопасности пробиотиков основывается на соответствующих условиях производства, результатах клинических исследований и применения в реальной практике. Вероятность того, что они могут вызывать инфекционные осложнения, неблагоприятную метаболическую активность, чрезмерную стимуляцию иммунитета, передачу генов, весьма мала. Приводится несколько случаев системных инфекций при их применении, хотя эта связь оспаривается [40].

В целом исследования показывают наличие у пробиотиков многих положительных свойств. Тем не менее конкретный эффект может быть приписан только исследуемому штамму (штаммам), но не видам и не целой группе пробиотиков. Результаты исследований по специфическим штаммам не могут использоваться как доказательство эффективности неисследованных штаммов. Это касается и доз пробиотиков [51].

Показания к назначению пробиотиков достаточно обширны [17]: заболевания, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori (НР), хронические диффузные заболевания печени, синдром раздраженного кишечника, синдром диареи, синдром запора, лечение и профилактика антибиотикоассоциированной диареи, гельминтозы, вагиноз, кольпит, эндоцервицит и другие урогенитальные заболевания, дерматоаллергозы, недоношенные и новорожденные дети групп риска.

Тема применения пробиотиков в клинической практике в настоящее время столь актуальна прежде всего потому, что количество посвященных различным аспектам этой проблемы научных работ стремительно увеличивается. При этом проводится все больше исследований, соответствующих высоким требованиям доказательной медицины: рандомизированных контролируемых исследований, мета-анализов и систематических обзоров. Так, если с 1996 по 2005 г. в базе данных MEDLINE насчитывалось 2748 работ, направленных на изучение пробиотиков (M.B. De Morais, C.M. Abe Jacob, 2006), то за 3 года (2006–2008) их количество уже превысило 2000, а за последний 2010 г. – 1500. И эти научные изыскания приносят ощутимые результаты: на сегодня известно уже более 15 доказанных эффектов пробиотиков. Клиницисту следует помнить, что ряд средств, влияющих на микробиоценоз, являются в России лекарственными препаратами и их назначение должно быть обосновано конкретными показаниями, разработанными в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах. Анализ эффективности пробиотиков [30], в котором использованы уровни доказательств в области терапии/профилактики, разработанные Оксфордским центром доказательной медицины, определил современное состояние знаний по применению пробиотиков результатами клинических исследований:

Уровень доказательности 1А:

• лечение острой инфекционной диареи у детей;
• профилактика внутри- и внебольничной диареи у детей;
• профилактика антибиотико-ассоциированной диареи;
• лечение лактозной мальабсорбции. Уровень доказательности 1B:
• профилактика паучита (воспаление созданного хирургическим путем тонкокишечного резервуара после резекции толстой кишки) и поддержание ремиссии;
• профилактика послеоперационных инфекций;
• профилактика и лечение атопических заболеваний у детей. Уровень доказательности 2B:
• профилактика диареи путешественников;
• профилактика септических состояний при остром панкреатите;
• поддержание ремиссии язвенного колита;
• заболевания, ассоциированные с инфекцией НР;
• снижение уровня холестерина крови.

В ряде исследований показано, что добавление пробиотиков к стандартным схемам антихеликобактерной терапии незначительно повышало частоту эрадикации НР, но помимо этого существенно снижало частоту побочных эффектов и увеличивало приверженность пациентов к лечению. Помимо протективного действия в отношении развития синдрома кишечной диспепсии пробиотики обладают и аддитивным действием с препаратами эрадикационной схемы. Культура или препараты, изготовленные из культур лактобацилл и ряда других микроорганизмов, населяющих ЖКТ человека, могут подавлять жизнедеятельность НР, пробиотики могут предупреждать адгезию НР к мембранам клеток и размножение НР [14, 24, 34].

При выборе пробиотического препарата возникает несколько проблемных вопросов, первый из которых – выживаемость. Как указывалось выше, пробиотическими свойствами обладают только живые микробы. Более того, в ряде работ показано, что минимально достаточной, способной осуществлять значимое действие, может считаться доза не менее 107 КОЕ [54].

Выживаемость бактерий зависит от технологии производства и условий хранения препарата. Например, добавление бифидобактерий в кефир не гарантирует их сохранности и способности к вегетации, а жизнеспособность микрофлоры как в жидких, так и в простых сухих формах препаратов может быть утрачена ранее официального срока. Для большинства пробиотиков, особенно для жидких лекарственных форм, требуются особые условия хранения, например определенная температура. Следует учитывать разрушительное действие желудочного сока на незащищенную флору. Доказано, что лишь небольшое количество штаммов лакто(L. reuteri, L. plantarumNCIB8826, S. boulardii, L. acidophilus, L. caseiShirota) и бифидобактерий обладает кислотоустойчивостью, большинство микробов погибает в желудке. Поэтому предпочтительны пробиотики, заключенные в кислотоустойчивую капсулу. По данным A. Bezkorovainy [21], в желудке выживает лишь 20–40 % селективных штаммов. D. Pochart [43] продемонстрировал, что из 108 КОЕ лактобактерий, принятых в кислотоустойчивой капсуле, в кишечнике обнаруживается 107, после приема такого же количества в йогурте – 104 КОЕ, а после приема той же дозы в открытом виде в виде порошка микробы в кишечнике не обнаруживаются вовсе.

В тонкой кишке пробиотики подвергаются воздействию желчных кислот и панкреатических ферментов. Вследствие этого многие микробы, например L. fermentum KLD, L. lactis MG1363, почти полностью погибают. Это может объясняться усилением проницаемости клеточной мембраны бактерий, которое возникает в ответ на воздействие желчных кислот. Выживание же большинства бактерий зависит от того, каким образом они принимаются: в защитной капсуле, в виде йогурта, с молоком или без всякой защиты. Так, согласно К. Kailasapathy [38], многие штаммы лактобацилл из кисломолочных продуктов либо не достигают кишечника, либо выживают в нем только несколько дней. Эти данные ставят под сомнение эффективность незащищенных и не обладающих кислотоустойчивостью пробиотиков.

Этими свойствами обладают лишь немногие препараты, в частности Линекс. В его состав входят L. acidophilus, B. infantis, E. faecium, содержание которых составляет не менее 107 микробных тел. Микроорганизмы, входящие в состав препарата, заключены в капсулу, которая раскрывается в желудке. Однако вследствие высокой кислотоустойчивости всех компонентов препарата бактерии не разрушаются в желудке и препарат способен оказывать пробиотическое действие на всех уровнях ЖКТ. Сочетание в препарате лакто- и бифидобактерий с доказанными пробиотическими свойствами обеспечивает симбионтный эффект при колонизации толстой кишки, а наличие аэробного микроорганизма – энтерококка, способствует активному иммуномодулирующему и бактерицидному действию препарата на уровне желудка и тонкой кишки. Входящие в состав Линекса микробы устойчивы к большинству антибиотиков, что позволяет использовать препарат на фоне антибактериальной терапии. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и in vivo. В исследованиях Линекса показано, что переноса резистентности к другим микроорганизмам не происходит [19]. При необходимости Линекс можно применять одновременно с антибактериальными и химиотерапевтическими средствами.

Эффективность компонентов Линекса, их комбинаций и непосредственно самого препарата доказана в клинических исследованиях при различных заболеваниях ЖКТ [4, 6, 7, 13, 16, 18].

Достоинством Линекса является его высокая безопасность. При широком многолетнем применении препарата побочные эффекты не зарегистрированы. Линекс не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у пациентов группы риска – беременных и кормящих грудью женщин детей, включая новорожденных, лиц пожилого возраста и др. Гарантией качества Линекса является и технология его производства, соответствующая всем требованиям, предъявляемым к производству пробиотиков.

К сожалению, пробиотические штаммы, несмотря на многочисленные благоприятные эффекты, не эквивалентны собственной индигенной микрофлоре и не способны размножаться в кишечнике. Одной из причин этого может быть бионесовместимость с резидентными бактериями хозяина [5]. Даже наиболее эффективные пробиотики действуют только во время курса лечения и обнаруживаются в кале лишь в течение 3–7 дней после его окончания [39].

Поэтому для достижения устойчивого терапевтического эффекта, во-первых, необходим длительный или даже постоянный их прием, что практически невозможно. Во-вторых, желательно, чтобы пробиотический препарат представлял собой штаммы нормобиоты, максимально совместимые с резидентными штаммами и местной иммунной системой [8].

Кроме биологических средств класса пробиотиков в медицинской практике не меньшей популярностью обладает класс пребиотиков, тесно и органично связанный с пробиотиками. Несмотря на то что термин “пребиотики” вошел в медицинскую терминологию в середине 1990-х гг., это важное и плодотворное направление научных исследований насчитывает без малого 50 лет и у истоков его стоит австрийский педиатр F. Petuely. Именно он впервые в 1957 г. описал свойства лактулозы как пребиотика, т. е. дисахарида с ярковыраженным бифидогенным эффектом. В проведенном F. Petuely исследовании показано, что если находящиеся на искусственном вскармливании дети получали молочную смесь с содержанием лактулозы 1,2 г/100 ккал, то в кишечнике формировалась практически чистая культура бифидобактерий, а микробиоценоз детей искусственников практически не отличался от кишечного биоценоза детей, находящихся на грудном вскармливании [47, 48].

Среди пребиотиков наиболее популярны поли- и олигофруктаны, соевые олигосахариды, галактоолигосахариды, изолированные из природных источников или полученные биотехнологическим или синтетическим методом. Впервые определение пребиотиков дано G.R. Gibson [29] –он предложил понимать под этим термином неперевариваемый пищевой ингредиент, способный улучшать состояние здоровья человека посредством избирательной стимуляции роста и/или активности одного или ограниченного количества видов бактерий в толстой кишке. В дальнейшем M.B. Roberfroid (2007) определил пребиотики как избирательно ферментируемые кишечными микроорганизмами ингредиенты пищи, специфически меняющие состав и/или активность микрофлоры, что ведет к улучшению самочувствия и здоровья человека [52].

Предполагается, что к 2010 г. мировое производство пребиотиков достигнет сотен тысяч тонн. Они реализуются самостоятельно в виде обогащающих добавок к разнообразным продуктам питания, а также в комбинации с пробиотическими микроорганизмами (синбиотики) [17, 35, 36, 41, 46, 57].

Помимо перечисленных пребиотических субстанций используются также различные блокаторы адгезии и ингибиторы роста патогенных,а также оппортунистических микроорганизмов (лектины, антиадгезины, модуляторы синтеза секреторных иммуноглобулинов, дефензины различных типов, структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, их метаболиты и т. д.).

К пребиотикам в чистом виде предъявляются достаточно строгие требования: они не должны подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, не должны абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, должны селективно стимулировать один вид или определенную группу микроорганизмов, резидентных для толстой кишки [2].

Основные виды пребиотических соединений:

• •моносахариды, спирты (ксилит, мелибиоза, ксилобиоза, раффиноза, сорбит и др.);
• •олигосахариды (лактулоза, лацитол, соевый олигосахарид, латитололигосахарид, фруктоолигосахарид, галактоолигосахарид, изомальтоолигосахарид, диксилоолигосахарид и др.);
• полисахариды (пектины, пуллулан, декстрин, инулин, хитозан и др.);
• ферменты (β-микробные галактозидазы, протеазы сахаромицетов и др.);
• пептиды (соевые, молочные и др.);
• аминокислоты (валин, аргинин, глутаминовая кислота и др.);
• антиоксиданты (витамины А, С, Е, α-, β-каротины, другие каротиноиды, глутатион, убихинол, соли селена и др.);
• ненасыщенные жирные кислоты (эйкозопентаеновая кислота и др.);
• органические кислоты (пропионовая, уксусная, лимонная и др.);
• растительные и микробные экстракты (морковный, картофельный, кукурузный, рисовый, тыквенный, чесночный, дрожжевой и др.);
• другие (лецитин, парааминометилбензойная кислота, лизоцим, лактоферрин, глюконовая кислота, крахмальная патока и др.).

Лактулоза – это синтетический дисахарид, использующийся как препарат при лечении запоров и печеночной энцефалопатии. Пребиотическая олигофруктоза в естественном виде присутствует во многих пищевых продуктах, например в пшенице, луке, бананах, меде, чесноке и лукепорее. Олигофруктоза также может быть выделена из корня цикория или ферментативно синтезирована из сукрозы.

Ферментация олигофруктозы в толстой кишке вызывает множество физиологических эффектов, включая:

• повышение количества бифидобактерий;
• увеличение всасываемости кальция;
• увеличение объема каловых масс;
• уменьшение транзитного времени прохождения через ЖКТ;
• вероятно снижение уровня липидов в крови.

На основании своих исследований F. Petuely назвал лактулозу “бифидусфактор” (Der Bifidusfactor) и посвятил изучению этого соединения почти 30 лет [47, 49]. Термин “бифидус-фактор” стал широко применяться для обозначения нутриентов, способствующих росту бифидобактерий и нормализации состава кишечной микрофлоры. Химическая структура и способ синтеза этого соединения были описаны в 1929 г. E. Montgomery и C.S. Hadson под названием “лактокетоза”. Лактулоза представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы (4-0-β-D-галактопиранозилD-фруктоза).

Пребиотический эффект лактулозы был доказан в многочисленных исследованиях [20, 31, 44, 55]. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании на 16 здоровых добровольцах (лактулозы в течение 6 недель) было показано достоверное нарастание числа бифидобактерий в толстой кишке [25].

Увеличение продукции кишечными бактериями КЦЖК нормализует трофику эпителия толстой кишки (за счет продукции бутирата), улучшает ее микроциркуляцию (эффект пропионата), обеспечивая эффективную моторику, всасывание воды, магния и кальция. В составе лекарственных препаратов (Дюфалак®) лактулоза может эффективно использоваться при функциональных запорах как у взрослых, так и у детей. Частота побочных эффектов лактулозы значительно ниже по сравнению с другими слабительными средствами и не превышает 5 %, причем в большинстве случаев их можно считать незначительными. Безопасность лактулозы определяет возможность ее применения даже у недоношенных детей, доказанную в клинических испытаниях [3]. С той же целью лактулоза может быть введена в состав смесей для питания детей первого года жизни.

Образующиеся в результате метаболизма сахаролитической микрофлоры КЦЖК снижают рН в просвете кишечника, что приводит к снижению концентрации вторичных желчных кислот и их солей. Кроме того, образующиеся КЦЖК утилизируются макроорганизмом, что сопровождается всасыванием воды и уменьшением объема толстокишечного содержимого [27]. Исходя из этого можно утверждать, что слабительный эффект лактулозы в первую очередь связан с ее пребиотической способностью и обусловлен увеличением объема бактериальной массы, а также положительным влиянием продуктов микробного метаболизма на кишечную стенку.

Пребиотический эффект лактулозы имеет существенные метаболические последствия. Снижение рН в просвете толстой кишки повышает колонизационную резистентность всего микробного сообщества, а также способствует ионизации аммиака и его выведению в виде ионов аммония. Последний эффект лактулозы давно используется в клинической практике с целью детоксикации при печеночной недостаточности (печеночной энцефалопатии) различного генеза. Рост бифидо- и лактобактерий на фоне приема лактулозы приводит к снижению активности уреазы, которая превращает мочевину в аммиак. Активность уреазы подавляется также снижением рН, т. к. оптимальный рН для β-глюкуронидазы составляет 7,0, а для нитро- и азоредуктазы – 7,8. В плацебо-контролируемом исследовании показано достоверное снижение фекальных концентраций фенола, крезола, индола и скатола на фоне приема лактулозы [20].

Лактулоза снижает алкогольдегидрогеназную активность кишечной микрофлоры, достоверно уменьшая концентрацию ацетальдегида в толстой кишке, который, как предполагается, обладает канцерогенной активностью [58].

Лактулоза, стимулируя рост нормальной микрофлоры кишечника, способствует поддержанию антиинфекционной зашиты макроорганизма в отношении шигелл, сальмонелл, иерсиний и ротавирусов [28].

В 1960 г. голландская компания B.V. Philips-Duphar начала выпуск сиропа лактулозы под названием Дюфалак®. С 1964 г. Дюфалак® стал широко применяться в Нидерландах, а с 1967-го до настоящего времени эффективно применяется врачами многих стран мира. Препарат Дюфалак® содержит 66,7 г/100 мл лактулозы и имеет широкие показания к применению, в т. ч. лечение запоров и печеночной энцефалопатии. Относительно редко встречающимся побочным эффектом может быть развитие метеоризма, проявления которого в большинстве случаев устраняются уменьшением дозы, а у части детей он самостоятельно проходит через несколько дней приема препарата – по мере “адаптации” к нему кишечной микрофлоры. Противопоказаниями к применению лактулозы являются галактоземия, кишечная непроходимость и индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Современное состояние знаний по применению лактулозы определяет на основании результатов клинических исследований уровень доказанности А [23, 26, 33, 37] в отношении ее использования при запорах различной этиологии и печеночной энцефалопатии.

Итак, лактулоза (Дюфалак®) – один из наиболее мощных пребиотиков по силе воздействия на бактериальный метаболизм, что подтверждается многолетним опытом его применения для лечения печеночной энцефалопатии. Именно при этом состоянии требуется мощная стимуляция роста бифидо- и лактобактерий, которые используют аммиак для построения клеточной стенки, и скорость стимулированного роста оказывается достаточной для эффективного купирования печеночной энцефалопатии.

Благодаря не только своей эффективности, но и высокой безопасности, а также хорошей переносимости Дюфалак® представляет собой препарат, который можно назначать детям младшего и среднего возраста. Во многих странах лактулозу добавляют в молоко детям грудного возраста с целью повышения у них уровня бифидофлоры. Часто уже первый прием твердой пищи создает проблемы, связанные с запором. В таких случаях лактулоза, назначаемая даже в очень низких дозах, позволяет предотвращать развитие запора.

Лактулозу получали более одного миллиона беременных женщин. При этом не было получено данных, которые бы говорили о необходимости ограничения применения лактулозы во время беременности (или в периоде лактации). В связи с этим лактулоза является слабительным средством, наиболее часто применяемым во время беременности.

Дюфалак® широко применяется для восстановления нарушенной моторики при запорах, метаболизируясь микрофлорой кишечника до моносахаридов (фруктозы и галактозы), а затем до КЦЖК, которые и восстанавливают моторную функцию кишечника. КЦЖК повышают осмотическое давление в просвете кишки и снижают рН, что стимулирует перистальтику кишечника. Таким образом, Дюфалак® является физиологическим и безопасным регулятором моторной функции кишечника.

В целом, используя современные про- и пребиотические препараты или их комбинации, практикующий врач имеет возможность за короткий срок получить необходимую саногенную реакцию, потенцирование клинического эффекта основного лечения при большинстве патологических процессов в организме, особенно протекающих в ЖКТ (НР-ассоциированная патология, болезни гепатобилиарной системы, поджелудочной железы, тонкого и толстого кишечников как функционального, так и органического генеза).

Информация об авторах:

Маев Игорь Вениаминович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедройпропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.
Тел. 8 (495) 683-98-58, e-mail: proped@mail.ru;
Плотникова Екатерина Юрьевна – доктор медицинских наук, руководитель курса гастроэнтерологии кафедры постдипломнойподготовки врачей первичного звена здравоохранения и СМП Кемеровская государственная медицинская академия.
Тел. 8 (3842) 642-003, e-mail: eka-pl@rambler.ru
Самсонов Алексей Андреевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтикивнутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.
Тел. 8 (495) 683-98-58, e-mail: aleksey.samsonov@gmail.com;
Никушкина Ирина Николаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтикивнутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.
Тел. 8 (495) 683-98-58;
Ивашкина Наталья Юрьевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтикивнутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.
Тел. 8 (495) 683-98-58;