Воспалительные заболеваниякишечника (ВЗК): болезньКрона (БК) и язвенный колит(ЯК), становятся, согласно тревожной статистике, все более частой патологией как среди взрослых, так и среди детей. Этиология этих заболеваний не ясна, но большинство специалистов, занимающихся этой проблемой, сходятся во мнении, что в основе ВЗК лежит нарушение взаимодействия иммунной системы кишечника с кишечной микробиотой в результате потери иммунологической толерантности. Дисбиотические изменения просветной и мембранной микрофлоры обнаружены у всех пациентов с ВЗК, причем количество микробов, как правило, увеличено, а их состав изменен [1].
Роль кишечной микрофлоры в развитии ВЗК доказана в эксперименте на интерлейкин-10-дефицитных мышах, у которых экспериментальный колит не возникал в стерильных условиях, но развивался при обычном микробном окружении [2]. Понимание роли кишечной микрофлоры в генезе ВЗК послужило поводом для предположения о возможности профилактики и лечения этой патологии с помощью пробиотиков.
Согласно определению рабочейгруппы ВОЗ, пробиотики – это живые микроорганизмы, при применениив адекватных количествах вызывающие улучшение здоровья организмахозяина. Большинство пробиотиковотносится к роду бифидобактерийили лактобацилл, некоторые содержатаэробные виды: энтеро-, стрептококки и кишечные палочки. Наиболее часто применяемым при различных заболеваниях небактериальным пробиотиком являются дрожжевые грибки Saccharomyces boulardii. Хотя S. boulardii не относятся к микрофлоре кишечника человека и имеют растительное происхождение, многолетний опыт их применения в разных клинических ситуациях и многочисленные исследования механизмов действия показали, что они обладают всеми свойствами пробиотиков, а по эффективности превосходят многие из них.
Использование пробиотиков в лечении ВЗК имеет пока короткую историю и в большей степени касается поучита – воспаления культи подвздошной кишки, которая образуется и играет роль резервуара после колэктомии по поводу ЯК и наложения илеоанального анастомоза. Недавние исследования показали, что причиной поучита является усиленный рост условно-патогенной микрофлоры, который сопровождается снижением количества облигатных лакто- и бифидобактерий. Применение антибиотиков при поучите дает временный эффект, а после их отмены процесс вновь возобновляется.
Недавнее исследование Gionchetti P.и соавт. [3] показало эффективность комплексного пробиотического препарата, которого пока нет на российском фармацевтическом рынке, –VCL#3, представляющего собой коктейль из четырех штаммов лактобацилл (Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. bulgaricus), трех штаммов бифидобактерий (Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis) и одного штамма стрептококка (Streptococcus thermophilus). В исследовании участвовали 40 пациентов с поучитом, рандомизированных в 2 группы, одна из которых получала пробиотик, другая – плацебо. Результаты были оценены через 9 месяцев. В группе, получавшей плацебо, спустя 9 месяцев обострение наступило у всех 20 больных, в группе, получавшей пробиотик, – только у 3, но и у них не во время лечения пробиотиком, а в течение 4 месяцев после его отмены.
Второе независимое исследование [4] также подтвердило эффективность VCL#3 при поучите: ремиссия была достигнута у 17 из 20 больных, получавших пробиотик, и лишь у 1 из 16, получавших плацебо. В противоположность этому L. rhamnosus GG (LGG) оказались неэффективными в лечении поучита. Kuisma J. и соавт. [5] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности LGG, назначенных на 3 месяца. Результаты не имели достоверных отличий от плацебо. Не было также получено доказательств эффективности комбинации L. acidophilus и B. lactis [6], т. е. пробиотики существенно различались по своей эффективности, что следует учитывать при их выборе. Каждый штамм и вид микробов, каждый препарат должны иметь доказательства возможности его применения при конкретной патологии, особенно когда речь идет о таких тяжелых заболеваниях, как ВЗК.
Два исследования были посвящены оценке эффективности пробиотиков в профилактике поучита. В обоих из них было показано, что применение пробиотиков сразу после операции способно отсрочить развитие этой патологии. В одном из них спустя год после операции поучит развился у 2 (10 %) из 20 больных, получавших VCL#3, и у 8 (40 %) из 20, получавших плацебо [7].
В открытом исследовании с трехлетним катамнезом поучит развилсяу 7 % больных, получавших LGG, иу 29 % – не получавших пробиотики. Возможным объяснением рецидивирующего течения поучита и эффективности пробиотиков, а также их сочетания с антибиотиками является предполагаемое участие в развитии данного осложнения Clostridium difficile. Поскольку среди всех пробиотиков S. boulardii обладают наиболее доказанным подавляющим действием в отношении C. difficile, препараты, содержащие S. boulardii (Энтерол), являются предпочтительными как для профилактики, так и для лечения поучита.
Применению пробиотиков в лечении обострения ЯК было посвященонесколько исследований. Так, BibiloniR. и соавт. [8] оценили эффективность VSL#3 у 34 больных ЯК легкойи средней степеней тяжести. К концу6-недельного курса лечения ремиссиябыла достигнута у 53 % пациентов,принимавших пробиотики. В другомисследовании Rembacken B.J. и соавт.[9] 116 больным ЯК, не ответившимна терапию месалазином, был назначен препарат Escherichia coli Nissle1917. После достижения ремиссии пациенты были рандомизированы в две группы и получали в качестве поддерживающей терапии либо месалазин, либо тот же пробиотик в течение года. Эффект терапии оказался равным в обеих группах, ремиссия в течение года наблюдалась у 25 % больных, получавших месалазин, и у 26 % получаших пробиотик. Попытка использовать B. longum в лечении НЯК не увенчалась успехом [10]. В противоположность другим пробиотикам оценка эффективности S. boulardii в лечении НЯК, проведенная Guslandi M. и соавт. [11] в пилотном исследовании, показала обнадеживающие результаты. На фоне применения S. boulardii в течение 4 недель ремиссия была достигнута у 17 (68 %) из 25 больных. Это наиболее высокий результат из всех применявшихся пробиотических препаратов.
Ценность некоторых пробиотиковбыла также изучена в поддержанииремиссии ЯК. Kruis W. и соавт. [12,13]: в двух исследованиях сравнилиэффективность месалазина и E. coliNissle 1917. В первом из них, включившем 103 пациента, через 3 месяца приема препаратов 89 % больных,получавших месалазин, и 84 % – пробиотик, оставались в ремиссии. Вовтором – 116 пациентов получалилечение либо месалазином в низкой дозе (1,2 г/сут), либо E. coli Nissle 1917 в течение года. Обострение за этот период отмечено у 73 % больных, получавших месалазин, и у 67 % получавших E. coli Nissle, т. е. результат был сравнимым в обеих группах, но достаточно высокий процент рецидивов не позволил сделать выводы об эффективности данного пробиотика. Эти пациенты стали участниками еще более крупного исследования [13], в которое вошли 327 пациентов, в течение года получавших те же препараты. К концу года в группе месалазина обострение наблюдалось у 33,9 %, а в
группе E. coli Nissle – 36,4 % пациентов. Таким образом, данный пробиотик при увеличении объема исследования оказался несколько менееэффективным, чем месалазин.
Ishikawa H. и соавт. [14] рандомизировали в 2 группы 21 пациента, получавших либо плацебо, либо кисломолочный продукт Yakult, обогащенный смесью пробиотических культур B. breve, B. bifidum и L. acidophilus втечение года. Клинически ремиссияв течение года поддерживалась у 73 %больных, получавших Yakult, и лишьу 10 % получавших плацебо. Однакоэндоскопическое исследование, про-
веденное у этих больных через год, не подтвердило успеха применениякисломолочного продукта с пробиотиками, что ставит под сомнение возможность оценки результативностилечения ЯК только по клиническимданным. Как известно, клиническиесимптомы при этом заболевании
не всегда полностью соответствуют эндоскопической активности, поэтому выводы могут быть сделаны только с учетом эндоскопической картины. Открытое пилотное исследование Venturi A. и соавт. [15], в котором изучалась эффективность пробиотика VSL#3 в поддержании ремиссии ЯК, достигнутой на фоне глюкокортикостероидов, после их отмены показало, что в течение года ремиссия сохранялась у 15 (75 %) из 20 больных.
Лечению БК с использованием пробиотиков посвящены лишь единичные работы с очень малыми объемами исследований. В них изучалась способность пробиотиков индуцировать ремиссию при обострении БК и поддерживать ее после достижения. Первоначально в пилотном исследовании у детей [16] были получены обнадеживающие результаты применения LGG. Однако позднее в более крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях препараты, содержащие LGG, не подтвердили никакого значимого преимущества при применении их после курса глюкокортикостероидов или на фоне месалазина [17].
В поддержании ремиссии БКBousvaros A. и соавт. [18] показали небольшое преимущество LGG(31 %) по сравнению с плацебо (17 %). Два исследования по изучению риска послеоперационного рецидива БК также не подтвердили значимого эффекта пробиотической терапии. В одном из них [19] 45 взрослых пациентов после операции по поводу БК были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала LGG, вторая – плацебо в течение года. При контрольном эндоскопическом исследовании, несмотря на клиническую ремиссию, обострение было констатировано у 60 % пациентов, получавших LGG, и 35 % – получавших плацебо. При оценке эффективности другого штамма лактобацилл – L. johnsonii LA1, обострение через 6 месяцев было диагностировано у 43 % больных, получавших пробиотик, и у 64 % получавших плацебо.
Однако неудачные попытки применения одних пробиотиков не исключают возможного успеха других. В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании Plein K. и соавт. [20] была оценена эффективность S. boulardii в поддержании ремиссии БК. Двадцать пациентов, получавших в течение 7 недель S. boulardii, продемонстрировали ослабление симптомов болезни: уменьшение частоты стула и индекса активности. У такого же числа больных группы сравнения, получавших плацебо,клиническая картина не изменилась. В другом исследовании [21] прием S. boulardii в ремиссии БК сопровождался снижением частоты обострений с 37,5 (в группе месалазина) до 6,25 % (в группе, получавшей комбинацию месалазина и S. boulardii). То есть, как и в случае с лечением ЯК, эффект пробиотической терапии зависел прежде всего от вида используемого пробиотика: штаммы лактобацилл оказались неэффективными, в то время как S. boulardii продемонстрировали обнадеживающие результаты.
К сожалению, абсолютное большинство исследований эффективности пробиотиков при ВЗК проводилось у взрослых пациентов; относительно их использования у детей имеются лишь единичные сообщения. В связи с этим мы провели пилотное исследование, целью которого стала оценка эффективности применения S. boulardii (Энтерола) в поддержании ремиссии БК у детей.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 24 ребенка в возрасте от 6 до 17лет с установленным диагнозом БК.У всех пациентов заболевание протекало с поражением дистального отдела подвздошной кишки и участковтолстой кишки, имело слабую или умеренную активность. Ремиссия быладостигнута у 8 пациентов после применения месалазина (Салофалька), у16 – после преднизолона. К моментуисследования все больные находились в клинической ремиссии, индексБеста у всех составлял менее 150баллов. Перед исследованием у всехпациентов определен уровень кальпротектина в кале. Пациенты былирандомизированы в 2 равные группыпо 12 человек. Больные первой груп-
пы продолжали получать Салофалькв суточной дозе 50 мг/кг, во второй кэтой терапии был добавлен Энтеролв дозе 500 мг (по 1 капсуле 2 разав сутки). Продолжительность курсалечения Энтеролом составила 3 месяца, затем препарат был отменен и больные обеих групп получали одинаковую терапию месалазином ещев течение 3 месяцев. Заключительнаяоценка была проведена через 6 месяцев и включала клинический осмотр,контроль клинических и биохимических анализов крови и оценку кальпротектина в кале.
Результаты и их обсуждение
Из 12 больных, получавших Энтерол в сочетании с Салофальком в течение первых трех месяцев, обострений не наблюдалось ни у одного пациента. В течение последующих 3 месяцев после отмены Энтерола на фоне приема Салофалька обострение возникло у одного пациента, т. е. процент рецидивов в течение 6 месяцев в этой группе составил 8,3 %. В контрольной группе, получавшей месалазин, за тот же период рецидивы отмечены у 3 (25 %) из 12 больных. Средний уровень кальпротектина в кале в начале исследования не имел достоверных различий у пациентов обеих групп и составил в первой группе 198 ± 48,3 мг/л, во второй – 195 ± 62,4 (см. рисунок). Через 6 месяцев средний уровень кальпротектина в первой группе снизился незначительно (p > 0,05) и достиг 145 ± 58,6 мг/л, а в группе, получавшей Энтерол, – достоверно снизился и составил 43,5 ± 18,6 мг/л, различия между показателями групп высокодостоверны (p < 0,01). Полученныенами результаты согласуются с данными исследований Plein K. [20] и Guslandi M. [21], проведенных у взрослых, и подтверждают эффективность S. boulardii в поддержании ремиссии БК у детей.
Каков вероятный механизм действия пробиотиков, в частности Энтерола, при ВЗК? Недавние исследования in vitro и in vivo показали, что пробиотики, в т. ч. S. boulardii, оказывают прямое воздействие на эпителиальный барьер, уменьшая его проницаемость за счет восстановления белка зонулина, обеспечивающего плотность межклеточных соединений [22]. Более того, S. boulardii способны замедлять процессы апоптоза, усиливающиеся при воспалении [23]. S. boulardii ослабляют провоспалительное действие токсинов многих бактерий, обладая как непосредственным нейтрализующим действием на них, так и опосредованным противовоспалительным действием, поскольку не стимулируют активации ключевого внутриклеточного фактора воспаления –фактора транскрипции NF-κB – и снижают синтез провоспалительных цитокинов [24]. Снижение уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерферона γ) также способствует нормализации проницаемости кишечного эпителия [25]. В ряде работ была доказана способность пробиотиков усиливать синтез секреторного иммуноглобулина A, что укрепляет защитные функции кишечного барьера [26]. Доказано, что пробиотики способны влиять на функции дендритных клеток, модулируя дальнейшую дифференцировку Th-лимфоцитов и способствуя формированию иммунологической толерантности [27].
Таким образом, в настоящеевремя получены многочисленныедоказательства того, что пробиотики способны регулировать и снижать воспаление за счет комплексаприсущих им эффектов. Однакоэти эффекты штаммоспецифичны и способность различных пробиотиков к осуществлению этих функций отнюдь не равнозначна. Среди представленных сегодня на отечественном рынке пробиотиков S. boulardii (Энтерол) обладает богатой научной доказательной базой как наиболеемощный пробиотический препарат, способный оказывать реальное лечебное воздействие в разных клинических ситуациях. Однако следует признать, что, несмотря на полученные нами данные, применение пробиотиков, в т. ч. Энтерола, при ВЗК у детей изучено пока недостаточно, поэтому для выработки каких-либо определенных практических рекомендаций необходимы дальнейшие исследования. Первые работы, проведенные с целью раскрытия этой важной проблемы, дают обнадеживающие результаты. Тем не менее в настоящее время мы не можем ответить на вопросы: при каких формах ВЗК у детей, на какой срок и в каких дозах следует назначать пробиотики, насколько безопасно их применение в период обострения, возможно ли их сочетать со стандартной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапией? Для ответов на эти вопросы необходимы многоцентровые плацебо-контролируемые исследования.
