Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Этот риск в основном связан с наличием у данной группы пациентов фибрилляции предсердий (ФП) и особенностями их гемостаза. Чем тяжелее СН, тем больше вероятность нарушения ритма сердца. В зависимости от выраженности систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) частота ФП варьируется от 5 % при легкой степени СН до 50 % у больных тяжелой СН. В соответствии с этим риск развития ТЭО у пациентов с ХСН увеличивается с прогрессированием заболевания [1].
Особенности гемостаза у пациентов с ХСН
Равновесие между факторами, стимулирующими и ингибирующими тромбообразование, является комплексным и многофакторным. Вследствие нарушения систолической функции ЛЖ изменения гемодинамики также являются предрасполагающим фактором к нарушению коагуляции, изменению реологических свойств крови, активации нейрогуморальных факторов, изменению тромбоцитов.
Нарушение реологических свойств крови
У пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ изменения реологических свойств крови заключаются в усилении вязкости и развитии стаза крови. Представляется важным наличие патогенетической взаимосвязи между замедлением системного кровотока при систолической ХСН и активацией эндотелийзависимых факторов гемостаза. Снижение скорости кровотока сопровождается уменьшением т. н. напряжения сдвига (shear stress) – скользяще-прижимающего давления потока крови на стенку сосуда, выраженность которого определяет активность эндотелиальной NO-синтетазы – энзима, катализирующего процесс образования эндотелиоцитами оксида азота. В условиях дефицита последнего осуществляется активация молекул адгезии, стимулирующих тромбоцитарное звено гемостаза [2].
Нарушение коагуляции
К нарушениям коагуляции у пациентов с ХСН можно отнести повышение уровня фибриногена комплексов тромбин–антитромбин III, увеличение содержания фибринопептида А- и D-димера.
Повышение вязкости крови, характерное для пациентов с ХСН, связано с возрастанием количества циркулирующего фибриногена [3, 4]. В данном случае его повышение является показателем не только активации свертывающей системы, но и одним из проявлений синдрома иммуновоспалительного ответа [5]. Однако в терминальной клинической фазе ХСН нередко развивается гипофибриногенемия, обусловленная нарушением синтеза фибриногена в печени на фоне гепатоцеллюлярной недостаточности, что можно рассматривать как маркер неблагоприятного прогноза [6].
Фибринопептид А – это пептид, отщепляющийся от фибриногена во время его превращения в фибрин под влиянием тромбина, что приводит к увеличению уровня циркулирующего фибрина. Именно это наблюдается у пациентов с ХСН [7]. Повышенное содержание циркулирующих комплексов тромбин–антитромбин ІІІ отражает степень активации тромбина [8].
Для ХСН различной этиологии характерно возрастание концентрации циркулирующего D-димера – показателя интенсивности расщепления конечного продукта тромбообразования – перекрестно связанного фибрина [7, 8]. Важно, что при ХСН активации ключевого фактора фибринолиза – тканевого активатора плазменогена – сопутствует пропорциональное увеличение активности его ингибитора [9]. В реализации последнего феномена играет роль активация ренин-ангиотензиновой системы, поскольку известно, что ангиотензин ІІ стимулирует ингибитор тканевого активатора плазменогена [10].
Нейрогуморальная активация
В активации коагуляционного каскада при ХСН существенная роль принадлежит повышению активности провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли α), стимулирующих выработку эндотелиоцитами и макрофагами тканевого тромбопластина – пускового фактора т. н. внешнего пути тромбинообразования [11].
У пациентов с ХСН выявляется постоянная активация ряда факторов первичного гемостаза – эндотелиальных и тромбоцитарных. Повышение в плазме крови концентрации фактора Виллебранда играет ключевую роль в адгезии тромбоцитов к стенке сосуда и участвует в процессе их агрегации. Примечательно, что у больных ХСН выявлена тесная корреляция уровня циркулирующего фактора Виллебранда как с величиной легочно-сосудистого сопротивления и выраженностью дисфункции ЛЖ, так и с концентрацией в плазме эндотелина-1. Последний является одним из ведущих эндотелиальных факторов нейрогуморальной активации при ХСН и одновременно – чувствительным маркером клинического прогноза таких пациентов [7]. При ХСН наблюдают повышение содержания в плазме секретируемых эндотелием молекул адгезии – VCAM-1, E-селектина, а также PECAM-1 – молекулы адгезии, секретируемой как эндотелием, так и тромбоцитами. Активация вышеуказанных факторов отражает изменение т. н. эндотелиального фенотипа при ХСН, являясь элементом системной дисфункции эндотелия, имеющей место при данном синдроме [12].
Изменения свойств тромбоцитов
Уровень циркулирующих маркеров активации тромбоцитов, в частности β-тромбоглобулина, растворимых Р-селектина и остеонектина при ХСН также возрастает. В то же время секреция тромбоцитарного IV фактора (т. н. гепариннейтрализующего протеина) при ХСН, по имеющимся данным, не претерпевает изменений [13].
Вопрос о том, насколько влияет изменение гемостаза на риск развития ТЭО у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ, остается в настоящее время актуальным и недостаточно изученным. Также актуален вопрос о необходимости проведения профилактики ТЭО у пациентов с систолической недостаточностью ЛЖ и сохраненным синусовым ритмом.
Профилактика ТЭО у больных ХСН с сохраненным синусовым ритмом
До настоящего времени не проводились клинические исследования эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии пациентов с ХСН неишемической этиологии без ФП.
Основываясь на данных проведенных мета-анализов, нельзя однозначно оценивать эффективность и безопасность использования антикоагулянтов у пациентов с ХСН на фоне синусового ритма. При ишемической этиологии ХСН для вторичной профиактики острых коронарных событий рекомендуется использование аспирина. По данным мета-анализа, варфарин и аспирин оказались сопоставимыми в отношении снижения смертности среди пациентов с ХСН и синусовым ритмом. Было отмечено, что варфарин снижает частоту возникновения ишемического инсульта, увеличивая при этом риск развития кровотечений. Можно предположить, что аспирин может быть использован пациентами с более высоким риском кровотечения, в то время как варфарин предпочтителен для больных с высоким риском ТЭО. В данной ситуации для каждого пациента факторы риска ТЭО и возможных кровотечений должны быть определены индивидуально, что необходимо для принятия решения о назначении антикоагулянтной терапии. Первоочередной задачей является сохранение баланса между эффективностью и безопасностью использования данной группы препаратов. Тем не менее необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы выяснить роль антикоагулянтной терапии пациентов с ХСН и синусовым ритмом, особенно в субпопуляции ХСН неишемической этиологии [14].
Новые пероральные антикоагулянты, превосходящие варфарин по соотношению пользы и риска, могут выглядеть более привлекательными для проведения профилактики ТЭО у больных ХСН и синусовым ритмом, но это должно быть подтверждено в клинических исследованиях [15].
Хроническая сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий
Обновленные рекомендации ESC по лечению ФП рассматривают систолическую дисфункцию ЛЖ как один из клинически значимых, «небольших» факторов риска ТЭО. Буква «C» в аббревиатуре CHA2DS2-VASc относится к документально подтвержденной умеренной или тяжелой систолической дисфункции ЛЖ, т. е. СН со сниженной фракцией выброса, или к пациентам с недавно возникшей декомпенсацией СН, требующей госпитализации вне зависимости от величины фракции выброса [16]. Методика оценки риска развития инсульта и системных ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc представлена в таблице.
Однако проведенный во Франции ретроспективный анализ, в котором сравнивался риск развития ТЭО у пациентов с ФП и ХСН с сохраненной фракцией выброса и систолической недостаточностью ЛЖ, не показал значимого различия риска ТЭО в зависимости от выраженности систолической недостаточности ЛЖ [17].
Сочетание ФП и ХСН, без сомнения, требует проведения профилактики ТЭО. Однако, переходя к выбору конкретного препарата, необходимо учитывать особенности пациентов с ХСН.
Так, необходимо отметить, что при прогрессировании ХСН с развитием гепатоцеллюлярной недостаточности, обусловленной хроническим венозным застоем (а при терминальной ХСН – и гипоперфузией печени), угнетается печеночный биосинтез факторов свертывания крови, в т. ч. и вышеупомянутых, что может обусловливать потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов с соответствующим резким возрастанием риска возникновения жизнеугрожающих кровотечений. Иногда возможна и обратная ситуация: по мере стабилизации гемодинамических показателей, устранения гиперволемии и, соответственно, улучшения функционального состояния печени прежняя доза варфарина может стать недостаточной для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) на целевом уровне и поэтому необходима осторожная коррекция дозы в сторону ее увеличения.
В настоящее время в арсенале врача для проведения антикоагулянтной терапии имеются следующие препараты: антагонисты витамина К (варфарин), прямые ингибиторы тромбина (дабигатран), прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан и апиксабан), причем наличие нарушения систолической функции ЛЖ не влияет на индивидуальный выбор препарата в каждом конкретном случае. В крупных рандомизированных исследованиях по новым антикоагулянтам в подгруппах пациентов, имевших сниженную фракцию выброса ЛЖ, польза от их применения была сопоставимой с пользой от данных препаратов в целом.
На базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках реализации гранта Президента РФ планируется изучение эффективности и безопасности использования пероральных антикоагулянтов старого и нового поколений для пациентов с ФП и ХСН, требующих профилактики ТЭО из-за высокого риска их возникновения и тщательной оценки безопасности данной терапии из-за высокого риска кровотечений.
Данная публикация выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ для поддержки молодых ученых – докторов наук (МД-417.2013.7).
