ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Проведение программы ЭКО с ооцитами донора у женщины в стойкой постменопаузе: клиническое наблюдение

Я.А. Петросян, Т.Р. Мамедова, А.Г. Сыркашева, Е.А. Калинина

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва, Россия

Актуальность. Увеличение числа пациенток с бесплодием и отсутствием овариального резерва способствовало развитию нового направления в репродуктивной медицине – экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с ооцитами донора. Описание клинического случая. Представлено клиническое наблюдение пациентки 50 лет, обратившейся для проведения программы ЭКО в связи с вторичным бесплодием, обусловленным отсутствием овуляции вследствие стойкой физиологической менопаузы, а также мужским фактором. Учитывая отсутствие возможности получения собственных ооцитов, решено провести программу ЭКО с ооцитами донора. На первом этапе назначена циклическая гормональная терапия для восстановления менструального цикла. Через 3 месяца проведена программа ЭКО с ооцитами донора. Произведено оплодотворение четырех ооцитов донора спермой супруга методом ПИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, отобранного по физиологическому признаку). Подготовка эндометрия в цикле переноса эмбрионов осуществлена с использованием эстрогенов и гестагенов. Программа ЭКО завершилась наступлением клинической беременности и своевременными родами. Заключение. Проведение программы ЭКО с ооцитами донора позволяет реализовать репродуктивную функцию у различных категорий пациенток, в т.ч. с длительной менопаузой.

Для цитирования: Петросян Я.А., Мамедова Т.Р., Сыркашева А.Г., Калинина Е.А. Проведение программы ЭКО с ооцитами донора у женщины в стойкой постменопаузе: клиническое наблюдение. Фарматека. 2019;26(6):106–10. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.6.106-110

Ключевые слова

ЭКО
бесплодие
старший репродуктивный возраст
менопауза
мужской фактор
донорские ооциты
эстрогены
гестагены

Введение

В настоящее время проблема восстановления фертильности у женщин старшего репродуктивного возраста находится в эпицентре внимания врачей во всем мире. Бесплодие остается широко распространенной проблемой, с которой ежегодно сталкиваются около 5 млн американских пар, из которых 1,3 млн находятся в поиске эффективных методов лечения [1]. Бесплодием называют нарушение функции репродуктивной системы, клинически проявляющееся неспособностью супружеской пары добиться беременности в течение как минимум одного года половой жизни без использования контрацепции [2]. Для женщин в возрасте 35 лет и старше бесплодием называют неспособность забеременеть после 6 месяцев половой жизни без использования контрацепции.

Репродуктивным (фертильным) возрастом женщины называется период, в течение которого она способна к вынашиванию и рождению ребенка (от 15 до 49 лет), в котором отдельно выделяется поздний, или старший, репродуктивный возраст (после 35–37 лет).

Возраст играет важную роль в способности пары к зачатию. Фертильность с возрастом снижается как у женщин, так и у мужчин. Для женщины в возрасте 40 лет шансы наступления беременности не превышают 5%, при этом риск потери беременности на ранних сроках составляет от 34 до 52% [3]. Бесплодие, связанное с возрастом, обусловлено различными причинами. Женщины позднего репродуктивного возраста имеют более высокую соматическую и гинекологическую заболеваемость, более высокий риск наличия хромосомных аномалий ооцитов, а значит, и эмбрионов, тенденцию к снижению овариального резерва, что в целом снижает шансы наступления как спонтанной беременности, так и беременности, полученной в результате вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Функциональная активность репродуктивной системы женщины прогрессивно снижается с возрастом, при этом вначале утрачивается способность к зачатию, затем гормонпродуцирующая функция яичников. В основе снижения активности репродуктивной системы лежат различные процессы, в т.ч. снижение пула фолликулов, нарушение фолликулогенеза, а также усиление апоптоза и атрезии фолликулов.

К физиологическим факторам, влияющим на овариальный резерв, относят число примордиальных фолликулов в яичнике девочки на момент менархе (в норме 270–470 тыс. фолликулов) [6] и частоту элиминаций примордиальных фолликулов. Уменьшение фолликулярного пула в яичниках клинически проявляется бесплодием, снижением продолжительности менструального цикла и олигоменореей, в итоге – менопаузой [7]. Средний возраст наступления менопаузы составляет от 40 лет до 60 лет в различных популяциях, и основным фактором служит генетический компонент [8, 9]. У 1% женщин менопауза наступает до 40 лет, что свидетельствует о преждевременной недостаточности функции яичников [10].

Принято считать, что способность к деторождению нарушается за 10 лет до менопаузы и этот период не зависит от возраста наступления менопаузы [11]. Нерегулярные менструации обычно возникают за 6 или 7 лет до менопаузы вне зависимости от момента ее наступления, число примордиальных фолликулов на этот момент составляет около 10 тыс. Подъем уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в раннюю фолликулярную фазу может служить одним из ранних признаков старения яичников [12]. Этот начальный этап может никак не проявляться клинически, поскольку сохраняется регулярный менструальный цикл и овуляции.

Первыми клиническими признаками старения яичников может быть снижение продолжительности менструального цикла за счет укорочения фолликулярной фазы. Повышение уровня ФСГ в фолликулиновую фазу приводит к более быстрому развитию доминантного фолликула и ранней овуляции. На этапе, когда женщина замечает клинические признаки снижения функции яичников, такие как укорочение цикла и нерегулярные менструации, ее фертильность значительно снижена [13]. Группа ученых из Нидерландов продемонстрировали, что женщины, бесплодные после 35 лет, демонстрировали низкую фертильность и в возрасте до 30 лет [14]. Маркеры овариального резерва могут быть полезными для прогнозирования ранней менопаузы, в первую очередь для женщин группы риска, имеющих снижение фертильности в отсутствие клинических симптомов снижения овариальной функции.

Помимо физиологических факторов на овариальный резерв могут оказывать влияние различные патологические факторы. К таким факторам относят перенесенные соматические и гинекологические заболевания, интоксикации, различные оперативные вмешательства, цитотоксическая терапия и радиационное поражение органов малого таза в анамнезе, факторы внешней среды [4].

Женщины позднего репродуктивного возраста, как правило, имеют более отягощенный акушерский и гинекологический анамнез по сравнению с молодыми пациентками, а также большее количество перенесенных соматических заболеваний и операций.

У женщин позднего репродуктивного возраста выше распространенность пролиферативных гинекологических заболеваний. К таким можно отнести генитальный эндометриоз – одну из ведущих причин женского бесплодия. Распространенный наружный генитальный эндометриоз может стать непосредственной причиной снижения овариального резерва [15]. Одним из методов определения овариального резерва считается оценка уровня антимюллерова гормона, который выделяется клетками преантрального фолликула [14]. Концентрация этого гормона не зависит от стадии цикла, что дает возможность проводить исследование в любой период.

Кроме того, женщины позднего репродуктивного возраста чаще имеют в анамнезе оперативные вмешательства на органах малого таза, которые могут оказывать негативное воздействие на овариальный резерв вследствие нарушения кровоснабжения в органах малого таза [16]. Одной из причин, приводящих к снижению овариального резерва, считается резекция яичников по поводу синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоидных и других кист яичников. Данные вмешательства проводятся достаточно широко, при этом дальнейший репродуктивный потенциал женщины часто не учитывается [17]. Другим фактором, приводящим к снижению овариального резерва, является удаление маточных труб. При этом в литературе нет данных, будто такой фактор отрицательно влияет на эффективность программ ЭКО [18].

Известно, что с возрастом увеличивается риск развития онкологических заболеваний, таких как рак матки, рак молочной железы, рак толстой кишки и др. [19]. Лучевая и химиотерапия различных онкологических заболеваний имеет отрицательное воздействие на репродуктивную функцию женщины. При лучевой терапии негативное влияние на яичники зависит от дозы радиации, полученной органами малого таза, от выбранных полей облучения и от возраста пациентки [5]. Было доказано, что доза от 5 до 10,5 Гр вызывает необратимую менопаузу у 97% женщин старше 40 лет [20]. Действие химиотерапии также влияет на овариальный резерв и зависит от возраста пациентки. При лечении лимфогранулематоза для пациенток старше 35 лет химиотерапия была причиной стойких изменений менструальной функции [21].

Курение также может приводить к уменьшению фолликулярного пула и к ранней менопаузе [11]. По данным литературы, снижение овариального резерва у курящих женщин происходит в 3 раза чаще, чем у некурящих (12,8 и 4,3% соответственно) [22].

Клиническое наблюдение

В марте 2018 г. в отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова обратилась пациентка Н. 50 лет с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 3 лет регулярной половой жизни без контрацепции.

Из анамнеза известно, что пациентка росла и развивалась соответственно возрасту. Рост – 164 см, масса тела – 91 кг (индекс массы тела – 34 кг/м2).

Перенесенные соматические заболевания: первичный субклинический гипотиреоз, компенсация; сахарный диабет 2 типа; ожирение I степени. Пациентка регулярно наблюдается у терапевта и эндокринолога, получает заместительную гормональную терапию препаратом L-тироксин, препаратами инсулина.

Гинекологический анамнез. Менструальная функция: менархе в 13 лет, менструации по 4–5 дней через 28 дней, умеренные, безболезненные.

В настоящее время стойкая менопауза в течение 4 лет. Перенесенные гинекологические заболевания: миома матки малых размеров (с 2010 г. без динамики по данным ультразвукового исследования – УЗИ). В анамнезе у пациентки 3 беременности, 3 родов (1991, 1994, 2000) – своевременные самопроизвольные роды, без осложнений. Дети здоровы.

Впервые обратилась по поводу бесплодия в 2018 г. Произведено полное клинико-лабораторное обследование [24]. По результатам анализа эякулята супруга пациентки диагностирована тератозооспермия, 3% морфолгически нормальных сперматозоидов, фрагментация ДНК 22%. По данным гормонального обследования: уровни антимюллерова гормона менее 0,13 нг/мл, эстрадиола менее 50 пмоль/л, ФСГ– 76 мМЕ/мл, лютеинизирующего гормона – 47 мМЕ/мл, тиреотропного гормона – 2,1 нг/мл, тироксин свободный – 12,6 пмоль/л. По данным УЗИ: матка нормальных размеров, визуализируется субсерозный миоматозный узел диаметром 11 мм. М-эхо – 2,0 мм без видимой патологии. В яичниках фолликулярный аппарат не определяется. Объемных образований в проекции яичников не выявлено.

Диагноз: «бесплодие 2, обусловленное отсутствием овуляции. Постменопауза. Миома матки. Первичный субклинический гипотиреоз в стадии медикаментозной компенсации. Сахарный диабет 2 типа. Мужской фактор».

С учетом отсутствия перспективы получения собственных ооцитов решено провести программу ЭКО с использованием ооцитов анонимного донора. Учитывая длительность менопаузы, на первом этапе рекомендовано восстановление менструального цикла. Назначена циклическая гормональная терапия – эстрадиола гемигидрат 2,0 мг/сут трансдермально ежедневно+микронизированный прогестерон 400 мг/сут вагинально с 16–25-го дня менструального цикла. На фоне терапии у пациентки возникла закономерная менструальноподобная реакция без особенностей.

Через 3 месяца проведена программа ЭКО с ооцитами донора. Произведено оплодотворение четырех ооцитов донора спермой супруга методом ИКСИ/ПИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, отобранного по физиологическому признаку). Подготовка эндометрия в цикле переноса эмбрионов осуществлена с использованием эстрогенов и гестагенов (эстрадиола гемигидрат 4,0 мг/сут трансдермально, микронизированный прогестерон 600 мг/сут вагинально с 16-го дня менструального цикла).

На 20-й день индуцированного менструального цикла произведен перенос 1-го эмбриона в полость матки под контролем УЗИ, произведена криоконсервация двух эмбрионов. В посттрансферном периоде продолжена гормональная терапия.

Через 14 дней после переноса эмбриона уровень β-субъединицы хорионического гонадотропина человека составил 630 ЕД/ил. Через 21 день после переноса эмбрионов по данным УЗИ беременность в полости матки визуализировалось плодное яйцо.

Во время беременности пациентка находилась под наблюдением акушеров-гинекологов, а также терапевта и эндокринолога. При сроке беременности 38 недель произошли своевременные оперативные роды, вес ребенка – 3300 г, рост –51 см, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов.

Обсуждение

В современном мире все больше пациенток откладывают рождение ребенка на более поздний возраст. За последние годы доля первородящих женщин позднего репродуктивного возраста значительно возросла. Так, в Канаде доля первородящих женщин в возрасте старше 30 увеличилась с 11% в 1987 г. до 26% в 2005 г., доля первородящих женщин в возрасте старше 35 лет увеличилась с 4% в 1987 г. до 11% в 2005 г. и, соответственно, уменьшилась доля молодых первородящих женщин. Такая тенденция наблюдается по всему миру [13]. На сегодняшний день средний возраст рождения первого ребенка для женщин на 3,5 года больше, чем три десятилетия назад. Причины имеющегося тренда могут быть связаны с доступными способами контрацепции, а также с изменением социальной роли женщины в современном мире. Кроме того, определенную роль играет низкая осведомленность женщин о медицинских аспектах бесплодия, ассоциированного с возрастом. Из всех пациенток, обращающихся в центры ЭКО, около 45% составляют женщины старшего репродуктивного возраста; кроме того, их число увеличивается с каждым годом. Данную тенденцию объясняет увеличивающаяся доступность лечения, а также изменение социальных ориентиров женщин, что способствует откладыванию материнства на более поздний возраст в связи с желанием построить карьеру или с отсутствием полового партнера. Кроме того, причиной обращения женщин старшего репродуктивного возраста в центры ЭКО является желание иметь ребенка в повторном браке или несвоевременное оказание специализированной медицинской помощи. Некоторые женщины откладывают деторождение, т.к. считают, что возможности ВРТ неограниченны и их применение эффективно независимо от возраста. Однако именно возрастной фактор обусловливает снижение эффективности, а иногда и безуспешность применения программ ЭКО.

Наиболее эффективным методом преодоления бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста служит использование ооцитов донора. В настоящее время на циклы с применением донорских ооцитов приходится до 10% всех циклов вспомогательной репродукции в США, при этом частота живорождений остается стабильно высокой и составляет 50% на один цикл [23].

Заключение

За последние десятилетия использование ооцитов донора перестало быть экспериментальной методикой и стало неотъемлемой частью репродуктивной медицины. Сегодня возможно не только восполнить дефицит эстрогенов и восстановить менструальный цикл у пациенток с отсутствием овариального резерва, но и достичь наступления беременности. С учетом современных трендов (в первую очередь откладывание рождения ребенка на более поздний возраст) число циклов ЭКО с ооцитами донора постоянное увеличивается.

Список литературы

1. Care L.I., Criteria P.I. Guidelines for the provision of infertility services. Fertil Steril. 2004;82(1):24–5.

2. Zegers-Hochschild F., Adamson G.D., de Mouzon J.,et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology, 2009. Fertil Steril. 2009;92(5):1520–24. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.09.009.

3. Denson V. Diagnosis and Management of Infertility. J Nurse Pract. 2006;2(6):380–86.

4. Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва. 2008.

5. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., Чкуасели А.С. Факторы, определяющие овариальный резерв женщины. Журнал акушерства и женских болезней. 2009;58(2):65–71.

6. Gougeon A., Ecochard R., Thalabard J.C. Age-related changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non-growing and early-growing follicles in aging women. Biol Reprod. 1994;50(3):653–63.

7. Hansen K.R., Knowlton N.S., Thyer A.C., et. al. A new model of reproductive aging: The decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause. Hum Reprod. 2008;23(3):699–708. Doi: 10.1093/humrep/dem408.

8. Laven J.S.E. Genetics of Early and Normal Menopause. Semin. Reprod Med. 2015;33(6):377–83. Doi: 10.1055/s-0035-1567825.

9. Pelosi E., Forabosco A., Schlessinger D. Genetics of the ovarian reserve. Front Genet. 2015;6:308. Doi: 10.3389/fgene.2015.00308.

10. Johnson N.P., Bagrie E.M., Coomarasamy A., et al. Ovarian reserve tests for predicting fertility outcomes for assisted reproductive technology: The International Systematic Collaboration of Ovarian Reserve Evaluation protocol for a systematic review of ovarian reserve test accuracy. BJOG. An Int J Obstet Gynaecol. 2006;113(12):1472–80.

11. Velde E.R., Pearson P.L. The variability of female reproductive aging. Hum Reprod Update. 2002;8(2):141–54.

12. Klein N., Battaglia D., Fujimoto V., et al. Reproductive aging: accelerated ovarian follicular development associated with a monotropic follicle-stimulating hormone rise in normal older women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;(81):1038–45.

13. Liu K., Case A. Advanced reproductive age and fertility. J Obs Gynaecol Can. 2011;33(11):1165–75. Doi: 10.1016/S1701-2163(16)35087-3.

14. Broekmans F.J., Soules M.R., Fauser B.C. Ovarian aging: Mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev. 2009;30(5):465–93. Doi: 10.1210/er.2009-0006.

15. Nesbitt-Hawes E.M., Ledger W. Endometriosis and infertility. Reprod Surg Assist. Concept.2015;29–35.

16. Корсак В.С., Парусов В.Н., Кирсанов А.А., Исакова Э.В. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв. Проблемы репродукции. 1996;2(4):63–7.

17. Nargund G., Cheng W.C., Parsons J. The impact of ovarian cystectomy on ovarian response to stimulation during in-vitro fertilization cycles. Hum Reprod. 1996;11(1):81–3.

18. Shulman A., Marom H., Oelsner G., et al. The effect of adnexal surgery on the ovarian response to stimulation in in vitro fertilization. Eur J Obs Gynecol Reprod Biol. 2002;103(2):158–62.

19. Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Факторы риска и профилактика рака. Клиническая медицина. 2005;11(1):17–21.

20. Lushbaugh C., Carasett C. The effects of gonadal irradiation in clinical radiation therapy: a review. Cancer. 1976;37:1111–20.

21. Bokemeyer C., Schmoll H., Van Rhee J., et al. Long-term gonadal toxicity after therapy for Hodgkin’ s and non-Hodgkin’ s lymphoma. Ann Hemat. 1994;68(3):105–10.

22. Sharara F.I., Beatse S.N., Leonardi M.R., et al. Cigarette smoking accelerates the development of diminished ovarian reserve as evidenced by the clomiphene citrate challenge test. Fertil Steril. 1994;62(2):257–62.

23. Sunderam S., Kissin D.M., Crawford S.B., et al. Assisted Reproductive Technology Surveillance –United States, 2014. MMWR. Surveill Summ. 2017;66(6):1–24. Doi: 10.15585/mmwr.ss6606a1.

24. Приказ Минздрава России №107н от 30 августа 2012 г.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.Г. Сыркашева, к.м.н., научн. сотр. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. Б.В. Леонова, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва, Россия; тел. +7 (495) 438-13-41, e-mail: a_syrkasheva@oparina4.ru
Адрес: 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, 4

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.