Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества. Люди всех возрастов во всем мире страдают этим хроническим заболеванием дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно ограничивать жизнь пациентов, а в ряде случает приводить к госпитализации в реанимационное отделение и даже быть причиной смерти. По данным M. Masoli и соавт. [1], в настоящее время БА страдают около 300 млн человек во всем мире. К 2025 г. их число увеличится еще на 100 млн.
Несмотря на четкое определение болезни, достаточно яркие симптомы и большие возможности функциональных методов исследования, БА нередко диагностируют как различные формы бронхита и как следствие - неэффективно и неадекватно лечат курсами антибиотиков, отхаркивающих и противокашлевых препаратов.
Большинству пациентов БА устанавливают при выраженных симптомах заболевания. Таким образом, распространенный тезис, высказанный в GINA (Global Initiative for Asthma, 1995) [2], о том, что “все, что сопровождается свистящими хрипами, следует считать астмой до тех пор, пока не будет доказано обратное”, остается актуальным и в наши дни.
БА является большим социальным бременем и влечет за собой значительные расходы на диагностику и лечение со стороны как самих пациентов и их родственников, так и системы здравоохранения. Все вышеизложенное показывает, что БА является актуальной проблемой здравоохранения и в нашей стране, и во всем мире.
Цель и задачи лечения БА
С учетом рекомендаций, представленных в GINA-2006 [3], основной задачей лечения БА является достижение контроля заболевания, который предусматривает отсутствие у пациентов симптомов болезни или их минимальную выраженность, отсутствие ограничений в повседневной деятельности, потребности в препаратах неотложной помощи (или она минимальна) и крайне низкую частоту обострений. Таким образом, достижение контроля БА означает устранение проявлений заболевания, что достигается с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии.
Итак, цель лечения БА — достижение и поддержание контроля клинических проявлений. Вместо использовавшейся ранее классификации по степени тяжести БА эксперты CINA рекомендовали новую, основанную на уровне контроля БА: контролируемая БА, частично контролируемая БА, неконтролируе-мая БА. Степень тяжести заболевания может варьироваться в течение месяцев или лет, поэтому подход по уровню контроля позволяет отражать не только тяжесть заболевания, но и ответ пациента на проводимую терапию.
Если на первом визите пациента врач оценивает тяжесть течения БА и назначает ему соответствую-щую степени тяжести терапию (табл. 1), то во время последующих визитов оценивается достигнутый с помощью терапии контроль БА (табл. 2). Показатели, связанные с увеличением риска возникновения нежелательных явлений в будущем, включают плохой контроль клинических симптомов, частые обострения в течение предыдущего года, любое лечения БА в отделении неотложной помощи, низкий уровень ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду).
Таблица 1. GINA 2006: ступени терапии.
Таблица 2. Классификация БА по уровню контроля (CINA-2006).
В GINA-2006 подчеркивается, что увеличение потребности в препаратах неотложной помощи, особенно ежедневное их использование, указывает на утрату контроля БА и необходимость пересмотра терапии. В GINA-2009 [4] рекомендован новый подход к контролю БА с оценкой текущего и последующего снижения риска обострений, нестабильного течения заболевания, быстрого снижения функции легких, побочных эффектов (табл. 3).
Таблица 3. Классификация БА по уровню контроля CINA-2009.
Принципы лечения БА
Продемонстрировано, что при соблюдении рекомендаций доказательной медицины можно улучшить результаты терапии. Внедрение в практику на местном и государственном уровнях рекомендаций, основанных на данных доказательной медицины, позволяет улучшать результаты лечения БА.
Фармакотерапия БА подразделяется на два класса препаратов: “короткодействующие препараты для облегчения симптомов”, которые устраняют симптомы острой бронхоконстрикции, и “препараты для длительного контроля заболевания”, которые при регулярном применении улучшают контроль астмы в целом.
Несмотря на достигнутые успехи в лечении БА и применении базисных препаратов, нельзя полностью исключить прием короткодействующих β2-агонистов. Даже при хорошем контроле БА не существует гарантий полного устранения симптомов и обострений. Контакт с аллергеном, в т. ч. неожиданный, пребывание в накуренном помещении и другие подобные ситуации могут вызывать затруднение дыхания, появление кашля и внезапное развитие симптомов или даже приступов удушья. Наиболее важными средствами доставки препарата являются мультидозные ингаляторы, которые позволяют лекарству попасть непосредственно в то место, где его действие необходимо, — в дыхательные пути; при этом эффект наступает быстро и достигается с помощью меньшей дозы. Влияние же на весь остальной организм сводится к минимуму.
Врач обязан уточнить у пациента количество используемых препаратов по потребности для купирования симптомов заболевания, т. к. зачастую пациенты используют только препараты для облегчения симптомов, пренебрегая при этом регулярной противовоспалительной терапией. В подобных случаях чаще возникают побочные явления и возникает риск развития осложнений β2-агонистов.
Наиболее эффективными и часто используемыми короткодействующими препаратами для облегчения симптомов являются агонисты β-адренорецепторов, такие как сальбутамол, тербуталин и фенотерол.
Базисная терапия БА
Основными противовоспалительными препаратами лечения БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые назначают при персистирующей астме любой степени тяжести. Механизм действия ИГКС многогранен. Их противовоспалительный эффект связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий противоотечный эффект. Кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом, предупреждает деструктивные процессы в тканях и вместе с тем уменьшает выраженность воспалительных реакций. В отличие от других противовоспалительных средств у ИГКС наиболее четко выражено антипролиферативное действие. ИГКС угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в синтезе коллагена, следовательно, склеротические процессы в бронхиальном дереве в целом [5, 6].
Противовоспалительный эффект проявляется на уровне генов, кодирующих синтез белков, которые участвуют в развитии воспаления. Они ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 [ИЛ-1], ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора), металлопротеиназ (коллагеназ, стромелизинов и др.), активатора плазминогена, циклоокси- геназы, NO-синтетазы. Стероиды усиливают экспрессию генов ингибитора липокортина, угнетают эозинофилопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофилов крови, чем снижают содержание эозинофилов в тканях бронхиального дерева [7, 8].
Глюкокортикоидам также свойственно мощное противоаллергическое действие, обусловленное снижением продукции IgE-иммуноглобулинов, повышением гистаминсвязывающей способности крови, стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, снижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину, β2-агонистам и др. [9, 10].
Частота развития побочных эффектов и их выраженность при лечении пероральными и топическими стероидами резко различаются, что имеет несколько причин: пероральные стероиды назначают в дозах, исчисляющихся миллиграммами, топические — микрограммами; топические стероиды действуют местно, и их системные эффекты обусловлены только той дозой, которая попадает в кровоток, — это часть проглоченной фракции и легочная фракция препарата, они мизерны по сравнению с дозой перорального стероида, поступающей в системный кровоток. Таким образом, влияние ИГКС на состояние гипоталамо-гипофизарной системы носит дозозависимый характер и улавливается только при анализе биохимических параметров [11]. Исходя из вышеизложенного, ИГКС рассматриваются как средство 1-й линии в терапии БА, т. е. как основные в лечении всех патогенетических вариантов БА персистирующего течения, начиная с БА легкой степени [11]. К ИГКС, которые давно применяются в клинической практике, относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамцинолона ацетонид и новые — мометазона фуроат и циклесонид. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также растворов для использования в небулайзерах (препараты будесонида и беклометазона).
В клинической практике эффективность и безопасность ИГКС определяются терапевтическим индексом, представляющим собой отношение выраженности клинических (желательных) эффектов к системным нежелательным эффектам (НЭ) или их селективностью по отношению к дыхательным путям. Желательные эффекты ИГКС достигаются местным воздействием препаратов на глюкокортикоидные рецепторы (ГКР) в дыхательных путях, а НЭ являются результатом системного действия препаратов на все ГКР организма. Следовательно, при высоком терапевтическом индексе ожидается лучшее соотношение выгода/риск [11].
Современные руководства по лечению БА рекомендуют в лечении среднетяжелой и тяжелой БА использовать комбинированную терапию ИГКС и длительно действующими β2-агонистами (ДДБА). Исследования показали, что добавление ДДБА к низким и средним дозам ИГКС обеспечивает больший, чем удвоение дозы кортикостероидов, контроль астмы. Мета-анализ многих исследований показал, что включение ингаляционного ДДБА в схему лечения больных, у которых БА не удается контролировать низкими или высокими дозами ИГКС, позволяет достигать лучшего контроля заболевания, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А) [12—14].
В основе комбинированной терапии с использованием ИГКС и ДДБА лежит синергизм взаимодействия данных лекарственных средств. ИГКС увеличивают синтез β-рецепторов, что обеспечивает их высокую плотность на мембране клеток-мишеней, а также повышают активность β2-рецепторов. ДДБА активируют ГКР, при этом в присутствии ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. ДДБА обеспечивают повышение ядерной транслокации стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени, что приводит к усилению противовоспалительной активности и в свою очередь — к повышению синтеза β2-рецепторов [14]. Таким образом, противовоспалительный эффект достигается в 2 раза меньшими дозами ИГКС.
Врачам следует помнить, что использование монотерапии β2-агонистами приводит к развитию феномена “down’’-регуляции β-рецепторов, что может приводить к тяжелым последствиям для пациентов вплоть до развития астматических состояний. Существующие руководства по терапии БА предусматривают раннее назначение ИГКС, особенно в тех случаях, когда пациент более 4 раз в неделю нуждается в использовании препаратов для облегчения симптомов. Пролонгированные β2-агонисты можно назначать только в дополнение к ИГКС. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует обязательного сочетания их с ИГКС.
В 2005, 2008 и 2010 [15] гг. FDA (Food and Drug Administration) провело дополнительную оценку безопасности ДДБА при БА. Причиной беспокойства послужили данные о повышении риска тяжелых обострений у некоторых пациентов, получавших салметерол. Из представленных данных, однако, следует, что повышенный риск отмечается в первую очередь среди вполне определенной группы пациентов: темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения салметеролом. Кроме того, отмечено повышение риска тяжелых обострений в тех случаях, когда лечение салметеролом было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имеющегося обострения БА. В сообщении приведены результаты использования салметерола в противоречии с действующей аннотацией к препарату (салметерол применяли без терапии ИГКС, а также в период обострения БА). Тем не менее следует подчеркнуть, что салметерол является высокобезопасным препаратом, что доказано в многочисленных клинических исследованиях. В соответствии с действующими рекомендациями он является препаратом базисной терапии и не применяется при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступа. В отличие от салметерола формотерол редко вызывает парадоксальный бронхоспазм, обладает дозозависимым эффектом и выраженными бронхолитическими свойствами, может использоваться для купирования симптомов. Проведенные исследования показали безопасность даже высоких доз фор- мотерола по показателям интервала QTc, содержания глюкозы и калия в плазме крови. Следует помнить, что применение и формотерола, и салметерола больным БА возможно только одновременно с адекватными дозами ИГКС.
Возможность эффективного лечения БА с использованием комбинированной терапии ИГКС и ДДБА привела к внедрению в клиническую практику препаратов, сочетающих фиксированные дозы ИГКС и ДДБА в одном ингаляторе. Такой режим терапии позволяет больным почувствовать облегчение симптомов благодаря ДДБА, тем самым усиливая приверженность терапии, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, которая воздействует на воспаление в дыхательных путях и улучшает контроль заболевания. Более того, использование фиксированных комбинаций снижает прямые и непрямые затраты на лечение по сравнению с применением тех же лекарственных средств в отдельных ингаляторах.
В настоящее время существуют препараты с фиксированными комбинациями: флутиказон + салметерол (Серетид, Тевакомб), будесонид + формотерол (Симбикорт Турбухалер), беклометазон + формотерол (Фостер).
Достижение контроля БА единым ингалятором
Одним из наиболее эффективных способов достижения контролируемого течения БА является концепция лечения единым ингалятором (SMART — Symbicort Maintenance And Relief Treatment). Важной особенностью стратегии SMART является способность комбинации будесонид + формотерол (160/4,5) быть не только базисным препаратом контроля воспалительного процесса, но и средством, способным обеспечивать немедленное облегчение симптомов астмы [15]. Таким образом, в момент затрудненного дыхания пациент применяет не только бронхорасширяющее средство, но и противовоспалительный препарат будесонид. Впервые в 2006 г. международные руководства рекомендуют комбинированный препарат, содержащий ИГКС, использовать по потребности [2]. Целью терапии единым ингалятором является достижение контроля астмы, так же как и при использовании фиксированных дозировок лекарственных препаратов. Это направление в современной терапии БА находит все большую поддержку среди врачей и пациентов. Исследования показали, что такой режим дозирования комбинации будесонид + формотерол при астме оказывает положительное влияние на контроль заболевания, резко сокращая возможность возникновения обострения, при этом минимизирует как общий объем получаемой терапии, так и необходимость в применении системных глюкокортикостероидов [16—21]. Безусловно стратегия лечения единым ингалятором не является методом лечения обострений БА. Терапия обострений проводится согласно выраженности симптомов и требует назначения других препаратов в специальных режимах [2].
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Данные литературы и клиническая практика убедительно свидетельствуют о значительной противоастматической активности антилейкотриеновых препаратов. Представления о лейкотриенах как о медиаторах воспаления позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название “модификаторы лейкотриенов” [22—28].
Лейкотриены синтезируются тучными клетками, эозинофилами, базофилами и другими типами клеток, число которых нарастает при аллергическом воспалении дыхательных путей. Их действием объясняются многие симптомы БА, включая бронхоконстрикцию, гиперреактивность дыхательных путей, отек слизистой оболочки и гиперсекрецию слизи. Это объясняет интерес к уже разработанным препаратам и разработке новых лекарственных средств, блокирующих синтез арахидоновой кислоты или присоединение лейкотриенов к рецепторам. Таким образом, антилейкотриеновые субстанции включают антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов. К антагонистам рецепторов лейкотриенов относятся зафирлукаст (субстанция 1С1204219), пранлукаст (субстанция ОNО-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст, субстанция МЛ-0476). Препараты зафирлукаст и особенно монтелукаст наиболее часто применяются в клинической практике.
Как уже указывалось ранее, два препарата (антагонисты рецепторов лейкотриенов): зафирлукаст и монтелукаст, в настоящее широко применяются в базисной терапии БА как средство для длительного контроля заболевания. Они улучшают течение заболевания, уменьшая симптомы, бронхиальную гиперреактивность и воспаление дыхательных путей, расширяя просвет бронхов; оба препарата снижают частоту обострений БА, хотя по эффективности они уступают низким дозам ИГКС. Они применяются перорально, что позволяет избегать возможных проблем, связанных с нежеланием пациентов проводить ингаляционную терапию или с техникой ингаляций. Препараты также эффективны при аллергическом рините, поэтому их можно использовать пациентам с легким аллергическим ринитом и легкой атопической астмой. Ингибиторы лейкотриенов особенно эффективны при аспириновой БА. Приблизительно у 2,5—10,0 % пациентов с БА наблюдается анафилактоидная реакция на аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства [22]. Считается, что эта реакция возникает в результате ингибирования простагландинсинтетазы, сдвига метаболизма арахидоновой кислоты по лейкотриеновому пути. Лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов может значительно улучшить контроль астмы в целом. Особо следует отметить высокую безопасность монтелукаста. С учетом такой высокой безопасности препарата планируется расширение показаний к его применению среди детей с 2-летнего возраста. Было проведено множество исследований, убедительно доказывающих, что применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов способствует снижению поддерживающей дозы ИГКС [24].
Продукты липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты играют роль при всех клиникопатогенетических вариантах БА. Но есть особые варианты заболевания, при которых резко возрастает синтез лейкотриенов. Особое место занимает аспириновая БА. Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе аспириновой БА, следует отметить значительное повышение в бронхиальном лаваже содержание лейкотриенов С4 и D4 (приблизительно в 3—6 раз), в моче — лейкотриена Е4, а также лейкотриена С4 в назальном секрете по сравнению с другими вариантами БА. Провокация лизин-аспирином резко повышает количество лейкотриенов Е4 ,С4 и D4в моче, назальном секрете и бронхиальном лаваже. Помимо аспириновой астмы повышенный синтез лейкотриенов свойствен синдрому постнагрузочной бронхоконстрикции (астма физического усилия) [27], “холодовой” и атопической астме. Эти клинико-патогенетические варианты течения заболевания называют общим термином — БА с повышенным метаболизмом лейкотриенов.
Лейкотриены также играют значительную роль в патогенезе аллергического ринита. Показано высокое содержание цистенил-лейкотриенов в назальном секрете у пациентов с тяжелыми персистирующими аллергическими ринитами. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность монтелукаста в лечении БА, а также сезонного и круглогодичного аллергического ринита, уменьшении основных симптомов ринита при аспириновой БА.
Анти-IgE моноклональные антитела (омализумаб)
Омализумаб — это инновационный препарат нового класса, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела с блокирующим действием на иммуноглобулин Е (IgE).
Основным показанием к его применению является атопическая БА среднетяжелого и тяжелого течения, неконтролируемая с помощью высоких доз ИГКС и длительно действующих β2-агонистов. Высокая эффективность и безопасность омализумаба, в первую очередь для больных тяжелой перси- стирующей БА, была продемонстрирована в семи международных контролируемых клинических исследованиях. Применение омализумаба привело к достоверному снижению потребности в ИГКС (вплоть до полной их отмены у некоторых пациентов) и снижению частоты обострений астмы (по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо). Дополнительным преимуществом омализумаба является существенное улучшение качества жизни больных БА тяжелой категории при неэффективности других методов лечения.
Обнаружено, что у пациентов с атопической астмой при лечении омализумабом снижается уровень циркулирующих эозинофилов и их число в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. В клинических исследованиях показано, что у пациентов с атопической астмой средней и тяжелой степеней значительно снижается необходимость в пероральных кортикостероидах. Полученные результаты явились основанием для включения омализумаба в перечень лекарственных средств, рекомендованных экспертами ВОЗ для лечения тяжелой астмы (GINA 2006) [2].
Добавление омализумаба к терапии больных тяжелой БА значимо влияет на ряд основных фармакоэкономических показателей, снижая следующие показатели [29, 30]:
- частоту обострений, в т. ч. тяжелых (на 50 %);
- число внеплановых визитов к врачу (3 % пациентов, получавших омализумаб по сравнению с 7,4 % в контрольной группе);
- число госпитализаций (например, в одном из исследований в течение года был госпитализирован каждый 8-й пациент, находившийся на терапии омализумабом, по сравнению с каждым 4-м, получавшим традиционное лечение);
- число обращений для оказания экстренной медицинской помощи (0,33 за год среди пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с 0,62 в контрольной группе).
Внедрение омализумаба в практику российского здравоохранения позволило значительно повысить качество лечебной помощи больным неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения. Подкожное введение омализумаб снижает плазменные уровни IgE до неопределяемых величин, ингибирует ранний и поздний бронхоспастический ответ на аллергенную провокацию [29—33]. У пациентов с хронической тяжелой астмой, нуждающихся в терапии высокими дозами ИГКС или пероральных кортикостероидов, лечение омализумабом снижает частоту обострений БА, уменьшает степень тяжести астмы и позволяет при стероидзависимой БА снижать поддерживающую дозу кортикостероидов или полностью отменять их. Это лечение улучшает течение других IgE-опосредован-ных заболеваний, таких как аллергический ринит. Терапия моноклональными анти-IgE- антителами снижает также анафилактическую чувствительность к пищевым аллергенам.
При наличии выраженных противовоспалительных эффектов омализумаба применение этого препарата модифицирует течение БА, а его отмена не вызывает синдрома отмены.
В свете того, что затраты на лечение тяжелой формы БА достигают 80 % от общей стоимости заболевания, включая в основном стоимость оказания экстренной медицинской помощи, дорогостоящие госпитализации и длительные периоды нетрудоспособности, применение омализумаба приводит к уменьшению использования ресурсов здравоохранения и экономического “бремени” этой тяжелой патологии.
Итак, в группе больных тяжелой астмой следует выявить фенотип тяжелой атопической астмы, характеризющийся IgE-опосредованным механизмом, т. е. это пациенты, у которых БА представляет собой неадекватно контролируемое тяжелое персистирующее аллергическое заболевание, которое может контролироваться добавлением к базисной терапии моноклональных антител против IgE (омализумаба).
При лечении омализумабом следует помнить, что:
- омализумаб является средством дополнительной терапии для улучшения контроля БА у взрослых и детей 6 лет и старше;
- лечение омализумабом показано только пациентам с доказанной IgE-опосредованной БА;
- анти-IgE-препарат назначают в качестве дополнительного средства к лечению средними или высокими дозами ИГКС и ДДБА, а также другими препаратами для контроля БА (на 5-й ступени терапии, согласно рекомендациям GINA 2006).
При применении омализумаба ответ на прием препарата должен наступать в течение 12 недель. В отсутствие эффекта от лечения в течение 12 недель омализумаб следует отменять.
Заключение
Имеются неопровержимые свидетельства того, что на пациентов с неконтролируемой тяжелой БА приходится значительная доля в структуре заболеваемости и смертности. Медицинские потребности больных неконтролируемой БА самые высокие, т. к. пациенты с плохо контролируемой БА потребляют в 3 раза больше ресурсов здравоохранения, нежели больные хорошо контролируемой БА.
Поэтому поиск достижения контроля необходим не только для повышения качества жизни пациента, но и для уменьшения риска развития тяжелых последствий заболевания. Для достижения контроля над астмой следует применять все методы лечения и оценивать результат по критериям GINA.
Однако следует и учитывать, что [33]: не все пациенты с трудноконтролируемой астмой имеют тяжелое течение болезни; многие из них имеют легкое или среднетяжелое течение БА, но недостаточно правильно выполняют предписанную терапию; ряд пациентов имеют сопутствующие заболевания, которые видоизменяют течение астмы или даже имитируют ее.
Для постановки диагноза тяжелой БА следует прежде всего подтвердить наличие астмы, а также выявить и по возможности устранить провоцирующие факторы.
Тяжелая астма — гетерогенное заболевание, имеющее различные фенотипы. Определение клинического фенотипа заболевания необходимо для улучшения понимания механизмов развития заболевания и достижения максимального ответа на проводимое лечение.
Несмотря на проводимое лечение препаратами различных групп, для многих пациентов с тяжелой астмой невозможно достичь ее контролируемого течения. Этот факт требует поиска новых эффективных путей в лечении этого заболевания.
