Остеопороз традиционно считается болезнью постменопаузальных женщин, однако это мнение ошибочно, т. к. в группу риска входят и мужчины в возрасте старше 50 лет [1]. Развитие остеопороза также возможно у мужчин с синдромом резистентности к андрогенам [2]; при синдроме Кляйнфельтера [3] – у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [4]; у женщин с синдромом Тернера [5] – преждевременной недостаточностью яичников и хирургической менопаузой [6], нервной анорексией [7], а также у обоих полов с гиперпролактине-мией [8].
Все эти заболевания ассоциированы с гипогонадизмом – патологическим состоянием, связанным с недостаточностью образования половых гормонов либо нарушением механизма их действия, приводящим к нарушению жирового, углеводного обмена и метаболизма костной ткани.
К сожалению, в нашей стране патологическое состояние гипогонадизма часто остается нераспознанным ввиду отсутствия четких алгоритмов и клинических рекомендаций, что в свою очередь снижает частоту выявляемости остеопороза и эффективность его лечения. Роль дефицита эстрогенов в развитии остеопороза у женщин хорошо изучена, поэтому мы решили не акцентировать на этом свое внимание в данной публикации. В этом обзоре литературы мы хотели бы проанализировать роль эстрогенов и андрогенов в метаболизме костной ткани, а также значимость коррекции их дефицита в лечении остеопороза.
Роль эстрогенов в метаболизме костной ткани у мужчин и женщин
У здоровых взрослых мужчин ежедневно вырабатывается примерно 30–50 мкг эстрадиола. Приблизительно 5–10 мкг (10–20 %) непосредственно синтезируется в яичках, а остальные 40–45 мкг (80–90 %) образуются из тестостерона в периферических тканях, богатых ароматазой (жировая и мышечная ткань, головной мозг, печень, костная ткань) [9]. Ежедневная продукция эстрогенов у здоровых взрослых мужчин поддерживает уровень эстрадиола в сыворотке в диапазоне 66–147 мкмоль/л (18–40 пг/мл) [9, 10]. Таким образом, у здоровых взрослых мужчин уровень эстрадиола в 10 раз ниже, чем у женщин аналогичного возраста, у которых он находится в диапазоне от 73 до 734 мкмоль/л (20–200 мкг/мл) [9, 10]. С возрастом у мужчин отмечается постепенное снижение всех фракций эстрогенов [11], что коррелирует с возрастным снижением тестостерона [12], однако при этом концентрация эстрадиола остается в два раза выше по сравнению с женщинами в период постменопаузы, у которых уровень эстрадиола варьируется в диапазоне от 36 до 73 пмоль/л (10–20 мкг/мл). Таким образом, относительный дефицит эстрогенов наблюдается среди здоровых пожилых мужчин в процессе старения, но в целом не бывает таким тяжелым, как у женщин в постменопаузе, поскольку продолжает синтезироваться достаточное количество андрогенов, часть из которых ароматизируется в эстрогены в периферических тканях [13], в то время как у женщин в постменопаузальном возрасте остается только очень небольшая часть андрогенов надпочечникового происхождения [14].
Ряд исследований показал, что уровень эстрадиола в сыворотке взаимосвязан со степенью выраженности остеопороза у мужчин и что минеральная плотность костной ткани (МПКТ) непосредственно связана с уровнем эстрогенов, а не тестостерона [15] как у молодых, так и у пожилых мужчин [11]. Несмотря на то что у молодых мужчин с гипогонадизмом взаимосвязь между потерей костной массы, уровнем тестостерона и эстрогенов была изучена недостаточно, дефицит эстрогенов также, вероятно, связан с прогрессивным снижением МПКТ после двусторонней орхиэктомии, выполненной в возрасте до 40 лет [16]. Темпы потери МПКТ вызваны низким индексом свободных эстрогенов. Значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости были прямо пропорционально, а значения маркеров остеолиза – обратно пропорционально связаны с индексом свободных эстрогенов. В то же время снижение МПКТ и повышение маркеров остеолиза не были значимо связаны с уровнями общего и свободного тестостерона в сыворотке.
Назначение эстрогенов взрослым мужчинам с дефицитом ароматазы и, соответственно, с эстрогенной недостаточностью повышало МПКТ, даже если лечение было начато в зрелом возрасте [17]. Применение трансдермального эстрадиола в количестве 50 мкг дважды в неделю в течение 6 месяцев с последующим добавлением 25 мкг дважды в неделю в течение 9 месяцев пациентам с дефицитом ароматазы приводило к увеличению МПКТ от 25 до 37 % по сравнению с исходными данными [17], а уменьшение дозы приводило к снижению МПКТ при уровне эстрадиола в сыворотке крови ниже границ референсного интервала [17]. Костная ткань молодых мужчин с дефицитом эстрогенов, а также мужчин с гипогонадизмом имеет сходное строение, в обоих случаях снижена минерализация вследствие дефицита эстрогенов. Мужчинам с дефицитом ароматазы терапию эстрогенами необходимо назначать для завершения формирования скелета и продолжать на протяжении всей жизни, чтобы предотвратить потерю МПКТ [18].
Роль андрогенов в метаболизме костной ткани у мужчин
С учетом наличия ароматазы в костной ткани андрогены могут оказывать влияние на эстрогенные рецепторы, как ароматизируясь в эстрадиол, так и напрямую воздействуя на андрогенные рецепторы, однако этот механизм до настоящего времени изучен недостаточно [19]. Возрастной андрогенный дефицит ассоциируется с остеопенией [20], для молодых мужчин гипогонадизм является частной причиной вторичного остеопороза [21].
Эффект терапии тестостероном на МПКТ мужчин с гипогонадизмом уже достаточно изучен. В долгосрочных перспективных и ретроспективных исследованиях было показано, что заместительная терапия тестостероном может улучшать МПКТ как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости [22, 23].
В частности, тестостерон более эффективен в улучшении МПКТ, чем другие не ароматизирующиеся андрогены, такие как нандролон [24].
Помимо ароматазы в костной ткани человека экспрессируется 5α-редуктаза 1-го типа – фермент, превращающий тестостерон в его наиболее активный метаболит – дигидротестостерон, который имеет больший коэффициент связывания с андрогенным рецептором [25]. Изучение эффектов ингибиторов 5α-редуктазы может быть полезно для оценки влияния андрогенов на костную ткань мужчин. Применение финастерида (ингибитора 5α-редуктазы) мужчинами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы не влияет на МПКТ и сывороточные маркеры метаболизма костной ткани [26]. Кроме того, добавление финастерида к терапии тестостероном мужчин с гипогонадизмом не показало значимого эффекта на МПКТ, что доказывает отсутствие влияния ингибирования дигидротестостерона на метаболизм костной ткани [27]. Андрогены, возможно, могут оказывать непосредственное влияние на костные клетки (остеобласты, остеокласты, остеоциты), все эти эффекты связаны с активацией андрогенных рецепторов (например, апоптоз, модуляция и пролиферация остеобластов и остеокластов), однако они были доказаны только в исследованиях in vitro или на животных [19].
Другое возможное опосредованное действие андрогенов на кость может быть связано со стимуляцией синтеза факторов роста, таких как инсулино-подобный фактор роста-I [19]. Несколько исследований показали, что андрогены способствуют периостальному росту кости у мужчин [28]. Этот процесс, видимо, продолжается и во взрослом состоянии, однако идет менее активно. С возрастом он более выражен у мужчин [29], однако продолжается и у женщин после менопаузы [30].
Роль андрогенов в метаболизме костной ткани женщин
Интерес к терапевтическому потенциалу андрогенов в лечении остеопороза у женщин был основан на нескольких наблюдениях: 1) у женщин репродуктивного возраста с гиперандрогенией яичникового происхождения; МПКТ достоверно выше, чем у женщин того же возраста с нормальным уровнем андрогенов [31, 32], 2) у женщин с постменопаузальным остеопорозом уровень андрогенов ниже, чем у женщин без остеопороза [33], 3) андрогены могут стимулировать рост и развитие остеобластов in vitro [33]. Применение производных андрогенов, таких как анаболические стероиды, показало увеличение плотности костей предплечья, шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника.
Данные по применению андрогенов с целью лечения остеопороза ограничены. В одном рандомизированном исследовании по применению имплантатов с тестостероном сравнивались эффекты монотерапии эстрогенами против эстроген-андрогенной терапии. Пациентки были разделены на две группы: первой группе были назначены имплантаты, содержащие 50 мг, пациенткам второй группы – имплантаты, содержащие 50 мг эстрогена и 100 мг тестостерона. Через 3 года терапии в первой группе не было показано никаких изменений МПКТ, в то время как во второй группе МПКТ пястной кости увеличилась на 2 % [34]. В другом исследовании изучалась МПКТ женщин, получающих пероральную терапию эстрогенами по сравнению с подкожными имплантатами, содержащими эстрогены и тестостерон.
В группе женщин, получавших комбинированную терапию, было отмечено увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника на 5,7 % и на 5,2 % – в шейке бедренной кости. Плотность костной ткани женщин, получавших монотерапию эстрогенами, оставалась без изменений [35].
Заключение
Таким образом, своевременная диагностика остеопороза как у женщин, так и у мужчин с различными эндокринными заболеваниями (гиперпролактинемия, гипогонадизм, заболевания щитовидной железы и пр.) может способствовать раннему его выявлению, позволит начать своевременную терапию и снизить число переломов у таких больных. В современных условиях лечение остеопороза невозможно без коррекции гипогонадизма. Применение андрогенов женщинами с целью лечения остеопороза на данный момент хоть не имеет убедительной доказательной базы, однако может являться перспективным направлением и полем для дальнейших научных исследований в данной области.
