Введение
Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) относятся к заболеваниям, которые прослеживаются у очень большой части населения (около 15–20%) на всех континентах земли. Самые частые из них – функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздраженного кишечника (СРК) [1].
Под определением «диспепсия» подразумеваются состояния, связанные с болями в различных отделах живота, тяжестью и чувством переполнения в эпигастрии после еды, вздутием живота, тошнотой, рвотой, отрыжкой воздухом или пищей, а при СРК – с функциональной диареей или запором. Эти симптомы могут быть различными по частоте возникновения и интенсивности, они неспецифичны. Различают органическую и функциональную диспепсию. В случаях когда указанные симптомы возникают при заболевании ЖКТ, говорят об органической диспепсии. Если же симптомы прослеживаются в отсутствие диагностирования заболевания, устанавливается диагноз ФД [2].
В соответствии с современными воззрениями в патогенезе функциональных расстройств ЖКТ участвуют различные механизмы. В материалах Совета экспертов (10.12.2021) [3] указываются основные механизмы: нарушения моторики желудка и кишечника, висцеральная гиперчувствительность (ВГЧ), воспаление слизистой оболочки низкой степени активности и повышение ее проницаемости, изменение состава микробиоты ЖКТ, нарушение взаимодействия оси «головной мозг–кишечник» [3, 4]. Отмечается, что нарушения моторики и висцеральной чувствительности запускаются дополнительными факторами, такими как психосоциальные нарушения, инфекции, имеют значение генетическая предрасположенность и образ жизни.
Патогенез
В развитии нарушений моторики ЖКТ участвуют гормонально активные медиаторы воспаления (субстанция Р, холецистокинин, серотонин, простагландины), крайне важны изменения микрофлоры слизистой оболочки и гиперчувствительность рецепторного аппарата стенки желудка и кишечника к растяжению [5]. Перечисленные факторы нередко усугубляются изменениями кишечного микробиома, что приводит к повышенной выработке цитокинов, созданию условий для воспалительных реакций слизистой оболочки ЖКТ и постепенному развитию клинических симптомов функциональных пищеварительных расстройств.
Нарушения моторики ЖКТ приводят к болям по ходу кишечника, спазмам, чувству тяжести в эпигастрии после еды. В основе ФД лежат нарушения гастродуоденальной моторики: в первую очередь фиксируется расстройство аккомодации желудка, часты явления нарушения ритма перистальтики желудка или ослабление моторики его антрального отдела. Установлено, что у пациентов с ФД желудочная эвакуация замедлена. Чаще замедленная эвакуация наблюдается у больных с ощущением переполнения желудка после еды, быстрой насыщаемостью (постпрандиальный дистресс-синдром), а также с тошнотой [2].
Нарушения моторики, как правило, прослеживаются у лиц с СРК. Даже у части здоровых людей сильные эмоции или внешние раздражители могут приводить к усилению моторики. У пациентов с СРК, особенно при доминирующем болевом или диарейном синдроме, отмечается высокая реактивность кишки на различные стимулы, включающие растяжение, прием пищи, стресс. Такие симптомы СРК, как диарея, метеоризм, запоры, тесно связаны с активацией моторики. Считается, что при СРК ведущим является спастический вариант соматогенных болей. Именно боль – основное и наиболее часто встречающееся клиническое проявление СРК, поэтому понятны усилия врачей купировать болевые страдания пациентов. Наряду с этим общие патогенетические механизмы и высокая частота общих симптомов в популяции обусловливают частое сочетание различных функциональных расстройств ЖКТ у одного больного. Приводятся данные [6] о сочетании различных клинических вариантов СРК и ФД, что наблюдалось у 45% амбулаторных пациентов. Кроме частого «перекреста» различных функциональных расстройств в клинической практике часто наблюдается сочетание ФД и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Известно частое сочетание клинических симптомов ФД и патологии желчевыводящих путей, сопровождающихся желчной коликой. Выраженные болевые ощущения, наблюдающиеся при функциональных заболеваниях ЖКТ, требуют в комплексном лечении назначения спазмолитиков. Прием этих средств приводит к расслаблению гладкомышечных клеток кишечника, снижению тонуса стенок полых органов и нормализации внутрипросветного давления [7].
Это подтверждается Римскими критериями-IV: для лечения абдоминальной боли у пациентов с СРК рекомендуются спазмолитики [4, 7].
Лечение спазмолитиками. Мебеверин
Одним из наиболее известных препаратов этой группы является мебеверин, достаточно давно используемый в терапии функциональных расстройств ЖКТ. Мебеверина гидрохлорид – миотропный спазмолитик, оказывающий влияние на активность мышц кишечника. Он представляет собой производное гидроксибензамида, которое оказывает действие на гладкомышечные клетки без антихолинергических побочных эффектов. Мебеверин блокирует натриевые каналы и ингибирует накопление внутриклеточного кальция, ограничивает выход ионов калия из клеток и не всасывается в кровь, реализуя эффекты непосредственно в кишечнике, что объясняет его высокую селективность к главным мышцам ЖКТ [7]. Помимо этого препарат, расслабляя гладкую мускулатуру ЖКТ при спазме, нормализует его моторику, предупреждая побочное действие – атонию кишки. Метаболизируется препарат в основном эстеразами. Метаболиты выводятся с мочой. Сразу после попадания в ЖКТ активное вещество подвергается пресистемному гидролизу, при этом образуются вератровая кислота и мебевероновый спирт.
В настоящее время принята следующая классификация спазмолитиков. В первую очередь они подразделяются на препараты косвенного (нейротропного) и прямого (миотропного) действий. К нейротропам относятся антихолинеогические средства и агонисты опиоидных рецепторов (тримебутин), к препаратам миотропного действия – неселективные и селективные средства, в их числе блокатор натриевых каналов – мебеверин [7].
В одной из первых экспериментальных работ мебеверин оказался в 3 раза эффективнее папаверина при подавлении перистальтического рефлекса подвздошной кишки [8]. Позднее показано, что местный анестезирующий эффект мебеверина в 2 раза мощнее, чем у новокаина, при этом отсутствовали побочные эффекты, характерные для местных анестетиков. Анестезирующий эффект мебеверина доказан при его использовании в виде перорального геля в лечении язв слизистой оболочки ротовой полости.
В настоящее время мебеверин находит применение в качестве релаксанта при спазмах и коликах в животе, кишечных расстройствах и длительном дискомфорте в кишечнике.
Необходимо отметить, что мебеверин является непатентованным лекарственным средством. За многие годы его применения он часто выпускался разными фармацевтическими компаниями под различными торговыми названиями. В настоящее время внимание врачей обращено к генерическому препарату Ниаспам (Сан Фарма). Он производится по оригинальной технологии гранулирования из горячего расплава с добавлением гидрофобного вещества – воска. После инкапсулирования гранул образуются капсулы с модифицированным высвобождением. Эти преобразования позволяют регулировать скорость и область высвобождения лекарственного вещества [9]. Однако именно этот препарат, по мнению клиницистов, существенно облегчает некоторые симптомы функциональных расстройств ЖКТ, в первую очередь в части купирования болевой симптоматики и метеоризмов.
Имеются сообщения, в которых мебеверин оказывал отчетливое антиспастическое действие при спазмах и болевых коликах со стороны желчевыделительной системы [2, 10].
К функциональным заболеваниям этой системы относят дисфункцию желчного пузыря (ЖП) и сфинктера Одди (СФО). Координированная активность ЖП и СФО регулирует ток желчи от печени по желчному тракту в двенадцатиперстную кишку. СФО играет определяющую роль в регуляции поступления в кишку панкреатического секрета. Другими важными факторами могут быть уровень продукции печеночной желчи, панкреатической секреции и моторная активность ЖКТ. Расстройства функции любого из перечисленных компонентов могут приводить к развитию болей в верхних и правых отделах живота, подъему уровней печеночных и панкреатических ферментов. Причины этих нарушений могут быть структурными или функциональными [2].
Все вышеперечисленные механизмы развития функциональных расстройств ЖКТ имеют место и при развитии функциональных нарушений желчевыделительной системы. Особое место среди возможных механизмов отводится нейрогуморальным эффектам, изменениям уровней многих гормональных субстанций, которые могут модулировать развитие дисфункции билиарного аппарата. Наиболее частым патологическим процессом в этой зоне является дисфункция ЖП, что подразумевает нарушение его сократительной способности, которое сопровождается болью типа желчной колики и может сочетаться с нарушением опорожнения ЖП. Причиной дисфункции ЖП обычно и являются функциональные расстройства.
При лечении желчной колики спазмолитики занимают важное место. Мебеверин является часто используемым лекарственным средством в подобных клинических ситуациях.
В работе И.В. Маева и соавт. [10] изучалась эффективность и переносимость мебеверина, используемого для купирования болевого синдрома у пациентов с функциональными расстройствами желчевыводящих путей. После предварительного исключения органической патологии и других функциональных заболеваний ЖКТ были отобраны 69 пациентов с функциональными расстройствами желчевыводящей системы. Эти больные были разделены на две группы.
В 1-ю группу вошел 31 больной с сохраненным ЖП, во 2-ю – 38 пациентов, ранее перенесших холецистэктомию. В диагностике нарушений моторики применялась динамическая гепатобилисцинтиграфия. Все обследованные пациенты получали мебеверин в дозе 200 мг 2 раза в сутки, длительность лечения составила 28 дней. Применение мебеверина позитивно сказалось на состоянии больных, в обеих группах зарегистрировано снижение частоты и интенсивности спастических билиарных болей. Пациенты оценили эффективность лечения в этом исследовании как «очень хорошую» или «хорошую». Полученные данные оказались достаточно обнадеживающими, т.к. известно, что СРК оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов. Побочных эффектов в ходе клинических испытаний зарегистрировано не было [10]. Работа наглядно демонстрирует преимущества и безопасность мебеверина в лечении функциональной диспепсии желчевыделительной системы.
Е.В. Степанова и соавт. [11] сообщают о результатах комплексной работы, проведенной в рамках программы «Одиссей», обобщившей данные 14 клинических центров 14 городов РФ. В работе наблюдались и лечились 218 пациентов с постхолецистэктомическим синдромом (ПХЭС), у которых через 2 недели лечения оценивалась эффективность мебеверина в дозе 200 мг 2 раза в сутки на основании определения динамики симптомов боли и спазмов ЖКТ. При применении мебеверина отмечалась достоверная положительная динамика в купировании абдоминальной боли и симптомов диспепсии, а также в нормализации частоты и консистенции стула. Делается вывод: мебеверин может применяться для симптоматического лечения проявлений ПХЭС [11].
В работе Минушкина О.Н. и соавт. [12] изучалась эффективность Ниаспама в лечении 30 больных, из которых 15 больных были с выраженной билиарной болью и 15 пациентов с функциональными расстройствами желчного пузыря. На фоне приема Ниаспама (400 мг в сутки на протяжении 28 дней) прослеживалась отчетливая положительная динамика, так симптомы билиарной дисфункции купировались у 83,3% больных, сократительная способность желчного пузыря восстановилась у 86.7% пациентов. Средний срок купирования билиарной боли составил 11,1 дня, функциональных расстройств желчного пузыря – 10,7 дня. Авторы подчеркивают, что лечение расстройств желчного пузыря сопровождалось нормализацией нарушений моторики кишечника, восстановлением кишечного давления и пассажа желчи. По оценкам пациентов переносимость лечения была отличной у 26 (86,7%) пациентов, хорошей у 3 (10%), неудовлетворительной лишь у 1 (3,3%) больного.
В еще одном сообщении профессора Минушкина О.Н. [13] указывается на эффективность спазмолитика Ниаспам при лечении синдрома перекреста функциональных нарушений кишечника и билиарной системы. Этот вывод сделан на основании лечения Ниаспамом 60 больных на базе двух клиник. Препарат применялся в дозе 400 мг в сутки. После двух недель лечения болевой синдром купировался у 71,0%, купирование симптоматики сопровождалось восстановлением моторики кишечника и коэффициента ритмичности, восстановлением сократительной способности желчного пузыря и тонуса сфинктера Одди. Автор рекомендует применение Ниаспама при лечении синдрома перекрёста функциональных нарушений кишечника и билиарной системы.
СРК остается наиболее частой патологией, при которой применяются различные типы спазмолитических средств. СРК отличается высокой частотой рецидивов, в силу чего требуется длительное многомесячное лечение, при этом у 25% наблюдаемых на протяжении года могут сохраняться незначительные симптомы СРК.
В последнее время в зависимости от преобладания кишечного синдрома СРК рассматриваются три его варианта: СРК с запором (20–30% больных), с диареей (20–30% пациентов) и наиболее частый вариант – смешанный (запоры и диареи до 45%) [7]. Известны два типа моторных нарушений, которые приводят к развитию диареи или запора. Первый – ускоренный пассаж химуса по кишечнику, обусловленный повышением двигательной активности продольного мышечного слоя, проявляется развитием диареи. При втором типе замедленный пассаж химуса вследствие спастической дискинезии (гипертонус циркулярной мускулатуры) толстой кишки приводит к запорам. Помимо этого в указанных группах пациентов часто наблюдаются расстройства в работе оси «мозг–кишечник», что сказывается на регуляции работы ЖКТ и может приводить к стойкому развитию СРК. Среди пациентов с СРК обращает внимание большая частота отклонений от нормы их психического статуса и связь обострений заболевания с психотравмирующими ситуациями. Этим пациентам необходимо пользоваться консультациями психоневрологов и психотерапевтов. Однако ВГЧ и спастическая активность кишечника составляют основу патогенетических факторов развития заболевания.
Гиперсенситивность (повышенная чувствительность) во многом определяет основное проявление СРК – боль в кишечнике. ВГЧ описана еще в начале 1970-х гг. Пациенты с СРК имели более низкий болевой порог чувствительности, что было доказано при эксперименте (баллонное растяжение кишки), или имели повышенную чувствительность. При СРК наблюдается диффузный характер нарушения восприятия боли на всем протяжении кишечника. Отмечается корреляция выраженности ВГЧ с симптомами СРК. Формирование ВГЧ связано с повышенной активацией ноцирецепторов. Помимо этого внутрипросветные факторы, такие как серинпротеазы, могут увеличивать проницаемость слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК и одновременно приводить к ВГЧ. Она же (ВГЧ) может приводить к болям в животе у больных СРК из-за действия очень сильного раздражителя [7]. Становится очевидным, что в борьбе с проявлениями СРК требуются средства, воздействующие на гиперчувствительность и на нарушенную моторику. В рамках терапевтической полезности от их воздействия следует рассматривать группу спазмолитиков, в т.ч. препарат мебеверин.
По данным мета-анализа, проведенного T. Poynard et al. [14], в котором изучали данные 23 работ с общей популяцией 1888 пациентов с СРК, можно сделать вывод, свидетельствующий о большей эффективности спазмолитиков, включая мебеверин, по отношению к плацебо. В более ранней работе A.M. Connel [15] показал, что внутривенное введение мебеверина снижает моторику сигмовидной кишки, что более отчетливо прослеживалось у гиперактивных пациентов. У гипоактивных больных препарат оказывал меньшее влияние на кишку или вовсе не оказывал заметного воздействия.
В том же исследовании мебеверин превосходил плацебо на каждом временном отрезке в течение 3 месяцев лечения больных СРК (улучшение общего самочувствия и облегчение симптомов заболевания).
Мебеверин демонстрировал положительные результаты в отношении симптомов у больных СРК в ряде исследований, в которых не проводился плацебо-контроль [16]. При сравнении пинаверия бромида с мебеверином у 91 пациента с СРК улучшение общего самочувствия было равноценным в обеих группах. Отмечалось, что такой показатель, как частота ежедневных дефекаций, заметно снизился в сравниваемых группах, а консистенция стула стала сформированной. Побочные эффекты в ходе работы отмечены не были [16].
В мультицентровом двойном слепом исследовании сравнивалась эффективность приема мебеверина (135 мг 3 раза в сутки) и антихолинергического препарата дицикловерина (10 мг 3 раза в сутки) на протяжении 8 недель по купированию функциональной абдоминальной боли при СРК. К 4-й неделе лечения более чем у 80% пациентов, принимавших мебеверин, отмечено улучшение, снижение частоты приступов, особенно в первую неделю терапии.
В сравнительном исследовании [17] проверялись эффекты рамостерона (антагонист рецепторов 5-НТ3) по отношению к эффектам мебеверина у больных СРК. Отмечено, что оба варианта лечения были одинаково эффективными в уменьшении болевых ощущений и дискомфорта в животе, а также срочных позывов и нормализации частоты стула.
Мебеврин обычно хорошо переносится больными и может применяться длительными курсами. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании J. Boisson et al. [18] продемонстрировали высокую эффективность и безопасность длительных курсов терапии мебеверином больных СРК. Препарат применялся 12 месяцев, при этом не зарегистрировано ни одного серьезного побочного эффекта и синдрома отмены.
Серьезные доказательства эффективности мебеверина в лечении больных СРК были получены Н.А. Ага-фоновой и соавт. [19]. В исследовании по нозологическому принципу и методу лечения были сформированы 3 группы: 1-я состояла из 15 пациентов с преобладанием диареи, 2-я – из 21 пациента с СРК с преобладанием запоров. В 3-ю группу вошли 20 пациентов со спастической дискинезией толстой кишки при различных заболеваниях ЖКТ в фазе ремиссии. Все больные получали мебеверин по 200 мг 2 раза в сутки за 20 минут до еды на протяжении 4 недель. В работе также проводилась балльная оценка выраженности симптомов. После проведенного лечения у наблюдаемых больных отмечалась положительная динамика. Болевой синдром купировался у 75,9% пациентов и сохранялся только у 13 (24,1%), при этом степень выраженности его уменьшилась. Нормализация стула отмечалась у 77,8% больных, наблюдался положительный эффект в отношении снижения метеоризма. Неудовлетворительный результат после лечения зафиксирован у 11 (19,6%) больных. Подчеркивалась хорошая переносимость лекарства [19].
В лечении СРК мебеверин использовался как в виде монотерапии, так и гораздо чаще в комплексе с другими гастроэнтерологическими средствами. Собственные наблюдения подтверждают эффективность мебеверина в комплексном лечении СРК. Спазмолитик назначался 15 больным (мужчины в возрасте от 18 до 60 лет) с СРК (с преобладанием послабления стула и метеоризмом) в дозе 400 мг в сутки на протяжении 3 недель лечения в сочетании с пробиотиками, ветрогонными, в ряде случаев назначался Лоперамид. На фоне проведенного лечения у практически всех пациентов (кроме одного больного) наблюдалось снижение интенсивности болей, фиксировалось урежение частоты стула и уменьшение метеоризма. Подобный вариант лечения хорошо переносился больными. Известны схемы лечения, когда наряду с приемом мебеверина пациентам проводилась когнитивно-поведенческая терапия. Позитивный эффект от этого варианта лечения сохранялся в течение 6 месяцев после окончания лечения, регистрировалось облегчение симптомов и улучшение социальных отношений [20].
Данные S.A. Muller-lissner et al. [21] свидетельствуют: применение мебеверина приводит к существенному улучшению качества жизни пациентов с СРК. Препарат может длительно применяться, на фоне его приема улучшается общее самочувствие. Выраженных побочных эффектов в данных клинических испытаниях не наблюдалось, но имеются наблюдения, что на фоне приема спазмолитика в редких случаях могут развиваться тошнота и головокружение. В среднем терапевтическая суточная доза мебеверина составляет 400 мг (по 200 мг 2 раза в сутки), эффект после приема препарата возникает быстро (через 30 минут) и продолжается около 12 часов.
Важным качеством мебевирина является его регуляторный (нормализующий) эффект в отношении моторной функции кишки больных СРК как с преобладанием запоров, так и с диареей, в то же время препарат не влияет на моторную функцию у здоровых [22]. В работе Бутова М.А. и соавт. [9], выполненной с привлечением 27 пациентов, разделенных на две группы (1-я группа – 15 больных с СРК с преобладанием диареи, 2-я группа – 12 пациентов с преобладанием запоров), определялась эффективность Ниаспама. Препарат использовался в дозе 200 мг 2 раза в сутки за 20 минут до еды на протяжении двух недель. Анализ результатов работы продемонстрировал эффективность Ниаспама в купировании болевого синдрома и нарушений моторики у пациентов с обеими формами СРК. Препарат достоверно снижал относительную мощность сокращений кишечника, нормализовал ритмичность его сокращений. Медленное высвобождение мебеверина из капсулы (преимущественно в нижних отделах) оказалось полезным в лечении функциональных нарушений кишечника [9].
Заключение
Терапия пациентов с функциональными расстройствами ЖКТ остается весьма сложной задачей. В первую очередь это связано с многообразием факторов, приводящих к развитию заболевания, а также с высокой зависимостью рецидивирования заболевания от психоэмоционального состояния больного, наличием коморбидности и в ряде случаев синдрома перекреста. Пока же нет ни одного универсального лекарственного препарата, способного удовлетворять врачей в плане реальной мультитаргетной терапии функциональных расстройств ЖКТ. Это позволяет и сегодня с позитивным эффектом использовать селективный миотропный спазмолитик мебеверин в клинической практике.
