Актуальность
Метастатическое поражение печени является одним из наиболее характерных клинических проявлений нейроэндокринных опухолей (НЭО). По данным литературы, метастазы в печени выявляют у 46–93 % больных указанной патологией [1, 2]. В структуре вторичных опухолей печени на долю метастазов НЭО приходится 10 % [3]. Наличие печеночных метастазов существенно ухудшает прогноз при НЭО. Так, по данным ранее опубликованных исследований, 5-летняя выживаемость больных НЭО при наличии метастазов в печени не превышает 40 %, в то время как в их отсутствие достигает 75–100 % [4, 5].
В практическом плане все случаи метастазов НЭО в печени можно разделить на три клинические ситуации: 1) синхронные метастазы, выявленные на этапе постановки диагноза; 2) метахронно выявленные метастазы, диагностированные в ходе динамического наблюдения после удаления первичной опухоли; 3) метастазы в печени без выявленного первичного очага (5–10 %) [6].
Выбор лечебной тактики при метастазах НЭО в печени основывается на комплексной оценке различных факторов, среди которых основными являются: 1) локализация, размер и число метастатических очагов, что определяет возможность применения хирургических и аблативных методов лечения; 2) наличие и выраженность клинических проявлений, обусловленных секреторной активностью опухоли; 3) степень злокачественности (критерий Grade). К менее значимым факторам можно отнести возраст, сопутствующую патологию, локализацию первичной опухоли и др.
У значительной доли больных НЭО метастатическое поражение печени носит изолированный характер, являясь ведущим фактором прогноза, что открывает широкие возможности применения всего лечебного арсенала, используемого при опухолях печени, начиная с системной лекарственной терапии и заканчивая трансплантацией органа. Условно все методы лечения метастатических опухолей печени можно разделить на три большие группы: 1) хирургические и аблативные (резекция, локальная деструкция, их сочетание, пересадка печени); 2) нехирургические, но направленные на печень (артериальная эмболизация, химио-, радиоэмболизация); 3) системное лечение (химио-, биотерапия, таргетная терапия, пептид-рецепторная радионуклидная терапия) [7].
Хирургическое лечение
Наиболее эффективным методом лечения печеночных метастазов НЭО является резекция печени, которая обеспечивает наилучшие отдаленные результаты по сравнению с любым иным способом воздействия, что подтверждено многочисленными ретроспективными исследованиями [7]. К сожалению, полное удаление метастазов возможно лишь для 10 % больных ввиду распространенности поражения. При оценке резектабельности выделяют три возможных варианта: 1) компактное поражение в пределах одной доли или соседних сегментов (20–25 %), что подразумевает возможность выполнения анатомической резекции; 2) преимущественное поражение одной доли с наличием единичных очагов в противоположной (10–15 %), при котором возможно выполнение двухэтапных операций либо сочетание резекции печени на стороне большего поражения и локальной деструкции очагов контралатеральной доли; 3) диффузное поражение обеих долей (60–65 %), исключающее выполнение радикальной операции, кроме трансплантации печени [8].
При формировании показаний к резекции печени по поводу метастазов НЭО важным вопросом является допустимость циторедуктивных операций, т. е. заведомо неполного удаления опухоли, что является эффективной мерой паллиативного воздействия при функционирующих новообразованиях. Большинство исследователей полагают, что паллиативную операцию следует проводить, только если возможно удаление не менее 90 % опухолевой массы, однако имеются сообщения о том, что и резекция меньшего объема улучшает отдаленные результаты [9, 10]. При неудаленном первичном очаге целесообразно одномоментное вмешательство на печени и первичной опухоли. Исключением может быть сочетание обширной резекции печени и панкреатодуоденальной резекции.
Современный уровень хирургической техники позволяет выполнять резекции печени с минимальными показателями летальности (< 5 %) и частоты послеоперационных осложнений (< 30 %), а сочетанное применение физических факторов (электрохирургия, термоаблация) и эндоваскулярных методик (предоперационная эмболизация) значительно расширило возможности хирургии печени за последние два десятилетия. При наличии у больного карциноидного синдрома операцию следует выполнять на фоне терапии аналогами соматостатина (АС) с целью профилактики карциноидного криза [11].
Результаты различных исследований свидетельствуют, что хирургическое лечение метастазов НЭО в печени позволяет добиваться пятилетней выживаемости среди 40–82 % больных (табл. 1), при этом частота достижения паллиативного эффекта достигает 88–100 %, несмотря на то что рецидив заболевания впоследствии развивается более чем у 90 % пациентов [6]. Наряду с полнотой резекции (критерий R) важнейшим фактором прогноза после резекции метастазов в печени является степень злокачественности опухоли (Grade). При метастазах низкодифференцированных (G3) нейроэндокринных карцином результаты хирургического лечения неудовлетворительные: 5-летняя выживаемость равна 0 %, а медиана не превышает 6–18 месяцев [12]. Локализация первичной опухоли также влияет на прогноз при метастазах в печени. Худшие результаты получены при метастазах панкреатических НЭО в сравнении с опухолями желудка и кишечника (30–60 против 60–90 %) [13].
Таблица 1. Результаты резекции печени при метастатических нейроэндокринных опухолях [6].
Трансплантация печени
Для молодых больных с множественными изолированными метастазами НЭО в печени возможно проведение трансплантации органа. В настоящее время критериями отбора больных для трансплантации печени по поводу метастазов НЭО считают: 1) нерезектабельный характер метастазов; 2) идентификация и удаление первичного очага минимум за год до пересадки; 3) отсутствие внепеченочных очагов болезни; 4) стабилизация процесса в течение минимум одного года; 5) неэффективность консервативной терапии [7]. Трансплантацию проводят при опухолях с низким уровнем Ki-67 (< 5 %). По данным крупных серий, 5-летняя выживаемость после трансплантации печени по поводу метастазов НЭО варьируется от 47 до 54 %, безрецидивная составляет 20–24 % [7, 14, 15]. Низкая выживаемость после трансплантации по поводу метастазов НЭО по сравнению с другой патологией печени, а также растущий дефицит донорских органов ведут к дискуссиям о целесообразности и этичности трансплантации у данного контингента больных.
Локальная деструкция
Среди всех методов локальной деструкции (радиочастотная, лазериндуцированная и микроволновая термоаблация, криодеструкция, алкогольная аблация) в настоящее время ведущая роль принадлежит радиочастотной термоаблации (РЧА), что объясняется ее простотой, доступностью и безопасностью. Суть метода заключается в термической деструкции опухолевых очагов под действием переменного тока высокой частоты путем введения в опухоль одного или нескольких игольчатых электродов. Методика применяется как самостоятельный вариант при нерезектабельных метастазах или противопоказаниях к хирургическом лечению, так и в дополнение к открытой операции. РЧА проводят чрескожно, лапароскопически и открытым способом под контролем различных методов визуализации – чаще всего под ультразвуковым контролем. Несмотря на утверждения производителей аппаратуры для РЧА о возможности разрушения опухолевых очагов диаметром до 7 см, на практике максимально полная циторедукция достигается, если размеры метастазов не превышают 3 см, их количество не превышает 10, а сами очаги располагаются в непосредственной близости от крупных сосудов печени.
При метастазах НЭО РЧА проводят преимущественно с паллиативной целью при функционирующих опухолях [7]. По данным нескольких крупных исследований, проведение РЧА вызывает быстрый и продолжительный (10–11 месяцев) симптоматический эффект у 90 % больных с функционирующими метастатическими НЭО [16]. Тем не менее появление новых очагов отмечено у 63 % больных, при этом более чем у половины пациентов диагностировали внепеченочные метастазы [17].
Показано, что паллиативный эффект РЧА может быть достигнут даже при наличии внепеченочных очагов заболевания. Повторные сеансы РЧА и постоянная терапия пролонгированными АС позволяют существенно повышать контроль над симптомами заболевания [18]. К несомненным достоинствам метода РЧА можно отнести его малую инвазивность и безопасность. Общая частота осложнений после РЧА не превышает 5–10 %, летальность составляет менее 0,5 % [19].
Артериальная эмболизация и химиоэмболизация, радиоэмболизация печеночной артерии
Метастазы НЭО являются хорошо васкуляризированными образованиями, на 90 % снабжаемыми из системы печеночной артерии, в то время как здоровая паренхима печени снабжается преимущественно портальной системой, что создает предпосылки к успешному применению метода артериальной эмболизации и химиоэмболизации (ХЭ) при указанной патологии. Методика ХЭ заключается в селективной катетеризации ветвей собственной печеночной артерии под рентгенологическим контролем с введением в просвет сосуда эмболизирующей смеси в составе рентгеноконтрастного вещества, цитостатика (доксорубицин, стрептозоцин) и вазоокклюзирующего компонента (частицы коллагеновой губки, поливиниловый спирт, металлические колечки, микросферы и др.) [20]. Таким образом, ХЭ включает два механизма противоопухолевого воздействия: ишемическое повреждение и непосредственный цитотоксический эффект химиопрепаратов, концентрация которых при внутриартериальном введении в 20 раз превышает таковую при системной терапии [21].
Показаниями к артериальной ХЭ при метастазах НЭО является наличие массивных нерезектабельных опухолевых очагов с преимущественным поражением одной доли – второй вариант поражения печени (см. хирургическое лечение). Применение селективной катетеризации позволяет сохранять кровоток в сегментарных сосудах непораженных участков печени, что снижает частоту осложнений. К противопоказаниям относят окклюзию ветвей воротной вены, печеночную недостаточность, коагулопатию [22]. По данным литературы, проведение артериальной ХЭ позволяет достигать симптоматический эффект 64–90 % пациентов с метастазами функционирующих НЭО в печени [23, 24]. Показатели 5-летней выживаемости варьируются от 40 до 67 %, при этом не все исследователи отмечают преимущества ХЭ над простой эмболизацией при метастазах НЭО [2, 18].
Несмотря на полную окклюзию артериальных ветвей, по периферии опухоли достаточно быстро происходит реваскуляризация, что требует проведения повторных процедур для поддержания стойкого эффекта [18]. Перспективным методом лечения является сочетание артериальной эмболизации и ингибиторов ангиогенеза [25].
После проведения артериальной эмболизации и ХЭ обычно развивается т. н. постэмболический синдром, включающий лихорадку, боли в подреберье, повышение уровней трансаминаз [26, 27]. Серьезные осложнения, такие как абсцесс печени, кровотечение, некроз желчного пузыря, транзиторная печеночная недостаточность, развиваются у 10 % больных, летальность может достигать 5 %.
Дальнейшим развитием метода артериальной эмболизации является радиоэмболизация, или SIRT (от англ. Selective Internal Radiation Therapy), при которой в качестве эмболизирующего агента вводят микросферы, меченные 90иттрием (90Y), что позволяет подводить активное облучение непосредственно к опухоли. Первый опыт применения радиоэмболизации при метастазах НЭО принес обнадеживающие результаты. Частичный ответ, по данным разных авторов, зафиксирован среди 50–63,2 % больных, стабилизация – среди 22,7 % [28, 29]. Медиана выживаемости составила 30–35 месяцев. Специфическими осложнениями радиоэмболизации являются лучевые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также печеночная недостаточность.
Системная терапия
У большинства больных НЭО метастатическое поражение печени носит множественный билобарный характер на фоне неудаленной первичной опухоли и внепеченочных очагов заболевания, что ограничивает применение вышеописанных методов терапии. В этом случае основная роль принадлежит различным способам системного воздействия.
Терапия аналогами соматостатина
Синтетические АС играют ключевую роль в паллиативном лечении метастатических НЭО. Широкое клиническое применение получили два лекарственных препарата – октреотид и ланреотид, имеющих короткодействующие и пролонгированные лекарственные формы. Оба вещества обладают высокой аффинностью ко второму типу соматостатиновых рецепторов (sst2), который экспрессируют более 80 % гастроэнтеропанкреатических НЭО. В значительно меньшей степени указанные препараты влияют на 3-й и 5-й типы (sst3 и sst5) [30]. В настоящее время проходит клинические испытания АС нового поколения – пазиреотид, обладающий более широким спектром действия (sst1, sst2, sst3, sst5), что повышает эффективность терапии и позволяет в ряде случаев преодолевать рефрактерность к АС первого поколения [31].
Первоначально область применения АС ограничивалась контролем гормональных синдромов при секретирующих НЭО, что связано с их способностью тормозить продукцию пептидных гормонов. Стартовая доза октреотида ЛАР при этом составляет 20 мг каждые 4 недели.
В частности, по данным одного из исследований, частота и выраженность приливов и диареи при карциноидном синдроме снизились у 88 % больных, получавших октреотид [32]. Поскольку метастатическое поражение печени при функционирующих НЭО, как правило, сопровождается выраженной клинической симптоматикой, что связано с высвобождением пептидных гормонов непосредственно в системный кровоток, применение АС является необходимым сопровождением любой проводимой терапии, включая аблативные методы и артериальную эмболизацию. А при планировании резекции печени операцию проводят на фоне терапии АС для профилактики “карциноидного криза” [33].
Впоследствии было обнаружено, что назначение высоких доз АС оказывает антипролиферативный эффект, влияя как на саму опухоль (снижение пролиферации, индукция апоптоза), так и на ее окружение (ингибирование ангиогенеза и циркулирующих факторов роста, иммуномодулирующее действие) [34]. Опубликованные в 2009 г. результаты крупного рандомизированного исследования III фазы (PROMID) подтвердили эффективность октреотида ЛАР у больных высокодифференцированными метастатическими НЭО, производные средней эмбриональной кишки (midgut), 73 % из которых имели метастазы в печени [35]. Применение октреотида снизило риск прогрессирования на 66 %, среднее время до прогрессирования увеличилось с 6,0 до 14,3 месяца. Антипролиферативный эффект октреотида не зависел от функционального статуса опухоли и был одинаков для секретирующих и не несекретирующих опухолей. Следует отметить, что наилучшие результаты были получены, когда метастатическое поражение печени не превышало 10 % ее объема, а первичный очаг был удален [35].
Таким образом, при распространенных НЭО производных из средней эмбриональной кишки (начиная от 12-перстной и заканчивая поперечно-ободочной) рекомендуется назначать октреотид ЛАР в стартовой дозе 30 мг, эскалация дозы выше 60 мг обычно неэффективна, т. к. приводит к перенасыщению рецепторов [36]. Необходимость назначения АС в качестве адъювантной терапии после резекции печени, РЧА или артериальной ХЭ при метастазах нефункционирующих НЭО остается предметом дискуссии [33]. При метастазах низкодифференцированных нейроэндокринных карцином АС используются только при наличии секреторных синдромов.
Лечение АС редко сопровождается побочными эффектами, такими как тошнота, спастические боли в животе, стеаторея, диарея, острый гепатит, панкреатит, причем указанные явления развиваются сразу после введения первой дозы и могут самостоятельно исчезать в течение нескольких недель применения [30, 33]. Длительная терапия АС приводит к образованию камней в желчном пузыре.
Интерферонотерапия
Интерферон альфа (ИФА) используется в лечении метастатических карциноидов более 20 лет. ИФА снижает выраженность клинических симптомов у 30–70 % больных, объективный ответ отмечают 4–10 % пациентов, при этом частота стабилизации процесса достигает 70 % [37–39]. Механизм противоопухолевого действия ИФА сложен. Этот цитокин активирует Т-клеточный иммунитет, вызывает арест клеток в фазах G0–G1, ингибирует ангиогенез, а также является стимулятором экспрессии соматостатиновых рецепторов [40]. Последнее обстоятельство открывает перспективы совместного использования ИФА и АС, что было реализовано в трех рандомизированных исследованиях, результаты которых, однако, носят противоречивый характер [7].
Широкое использование ИФА сдерживается его токсичностью. Подкожные инъекции сопровождаются выраженным гриппоподобным синдромом (лихорадка, озноб, миалгии), при длительном применении возникает депрессия. Со стороны крови отмечается миелосупрессия [41]. Меньшей токсичностью обладают липосомальные формы ИФА, однако опыт их применения при НЭО пока ограничен.
Химиотерапия
Эффективность системной химиотерапии при метастатических НЭО низкая, определяется локализацией первичной опухоли и степенью злокачественности (критерий G). При панкреатических НЭО начиная с 1970–1980-х гг. широко использовался стрептозоцин – сначала в монотерапии, а позднее в комбинации с фторурацилом (ФУ) или доксорубицином. По данным более поздних исследований, частота объективного ответа при использовании режимов на основе стрептозоцина не превышает 39 % с продолжительностью ремиссии 9,3 месяца [41, 42]. Аналогичную эффективность имеют комбинации с дакарбазином. В последнее время для лечения панкреатических НЭО успешно применяют темозоломид в комбинации с талидомидом и капецитабином (табл. 2) [43].
Таблица 2. Эффективность цитостатической терапии метастатических НЭО поджелудочной железы [41].
Особую группу составляют метастатические низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (G3). Эти опухоли характеризуются высокой агрессивностью, быстрым ростом и крайне неблагоприятным прогнозом. Стандартом лечения этих опухолей являются схемы на основе препаратов платины: цисплатин + этопозид; оксалиплатин + капецитабин (XELOX) [7,41]. Частота объективного ответа составляет, по данным разных авторов, от 40 до 80 %, медиана выживаемости – 15–19 месяцев [44–46].
Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ)
Системная радионуклидная терапия применяется в лечении метастатических НЭО, не подлежащих хирургическому лечению и прогрессирующих на фоне консервативной лекарственной терапии. Суть метода заключается во внутривенном введении синтетических АС, несущих радиоактивные изотопы: 90Y-DOTATOC (90Y-DOTA0Tyr3 octreotide), 177Lu-DOTATATE (177LuDOTA0Tyr3octreotate) или 111In–DOTATOC. После связывания с соматостатиновыми рецепторами радиоактивный комплекс погружается в клетку, реализуя эффект локальной радиотерапии, что приводит к разрушению опухоли при незначительном накоплении препарата в здоровых тканях [47, 48]. Обязательным условием назначения ПРРТ является положительный рецепторный статус опухоли по данным сцинтиграфии с меченым октреотидом (Октреоскан) [7]. Если больной получал терапию пролонгированными АС, их отменяют за 2 месяца до предполагаемой процедуры [33]. Среди радиоактивных препаратов для ПРРТ наибольшую эффективность показал 177Lu-DOTATATE. Частота объективного ответа составила 35 %, стабилизация процесса зарегистрирована для 70–80 % больных с продолжительностью ремиссии 36 месяцев [49]. Эффективность метода при метастазах НЭО в печени определяется степенью накопления радиофармпрепарата в печени во время предварительного сканирования. Наиболее чувствительным тестом на сегодняшний день является позитронно-эмиссионная томография с 68Ga-DOTATOC или 68Ga-DOTATATE [47].
ПРРТ хорошо переносится больными. В течение первых суток отмечается тошнота, рвота. Реже наблюдалась анемия [41].
Таргетная терапия
Изучение молекулярных механизмов возникновения и прогрессирования НЭО повлекло за собой разработку новых терапевтических подходов к лечению распространенных форм заболевания. В настоящее время опубликованы результаты исследований III фазы, демонстрирующих эффективность таких таргетных препаратов, как эверолимус (ингибитор mTOR-киназы), бевацизумаб (моноклональные антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста – VEGF), сунитиниб (ингибитор рецепторов фактора роста тромбоцитов – PDGFR и сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGFR) при метастатических НЭО [7, 41].
Так, по данным исследования RADIANT-2 (распространенные прогрессирующие НЭО ЖКТ и легких), эверолимус в комбинации с октреотидом ЛАР достоверно увеличивал продолжительность периода без прогрессирования (на 5,1 месяца) у больных метастатическими НЭО по сравнению с группой плацебо + октреотид ЛАР [50]. Достоверное удлинение периода без прогрессирования на 5,9 месяца отмечено и при использовании сунитиниба больными с распространенными НЭО поджелудочной железы по сравнению с плацебо [51].
В исследовании RADIANT-3 (распространенные прогрессирующие НЭО поджелудочной железы) показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования с 4 месяцев в группе плацебо до 11 месяцев в группе с эверолимусом (p < 0.001). На основании данных исследований RADIANT-3, в настоящее время эверолимус зарегистрирован в США и Европе по показанию к лечению пациентов с распространенными высокодифференцированными НЭО поджелудочной железы.
Указанные препараты рекомендованы больным с метастатическими высокодифференцированными НЭО, прогрессирующими на фоне других видов терапии.
Заключение
Таким образом, метастатическое поражение печени при НЭО не всегда является терминальной стадией заболевания. В настоящее время имеется широкий арсенал терапевтических возможностей, позволяющих значительно увеличить продолжительность жизни больных даже при распространенном опухолевом процессе. При выборе лечебной тактики первым шагом необходимо оценить возможность хирургического лечения. Это может быть радикальная или циторедуктивная операция. При наличии выраженной клинической симптоматики допускается частичное удаление метастатических очагов с симптоматической целью. При нерезектабельном процессе, противопоказаниях к хирургическому лечению рассматривают возможность применения методов локальной деструкции, артериальной эмболизации и ХЭ. Достижение значимого эффекта от подобной терапии позволяет в ряде случаев вернуться к вопросу о хирургическом лечении. Возможности трансплантации печени при метастазах НЭО в печени на сегодняшний день ограничены в силу дефицита донорских органов и низкой выживаемости больных по сравнению с другой патологией печени. При нерезектабельный метастазах, наличии множественных внепеченочных очагов заболевания методом выбора становится консервативная терапия. Наиболее безопасным и патогенетически оправданным вариантом консервативной терапии высокодифферценированных НЭО является использование АС. В качестве второй линии терапии можно рассматривать назначение ИФА и таргетных препаратов (эверолимус), как правило, в дополнение к АС. Системная химиотерапия является методом выбора при низкодифференцированных нейроэндокринных карциномах, а также может быть эффективной при распространенных панкреатических НЭО. При неэффективности медикаментозной терапии целесообразно рассмотреть вопрос о ПРРТ при условии, что опухоль активно накапливает радиофармпрепарат.
Информация об авторах:
Хомяков Владимир Михайлович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник торако-абдоминальногоотделения ФГБУ “Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена”Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
E-mail: vladimirkhom@mail.ru;
Вашакмадзе Леван Арчилович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель торако-абдоминального отделенияФГБУ “Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена”Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Тел. 8 (495) 945-88-40, e-mail: mnioi_ta@mail.ru
