ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современные подходы к терапии ожирения: проблемы эффективности

И.А. Курникова, Ш.Г. Гулова, С.А. Бутурлина, И. Мохаммед

Российский университет дружбы народов, Москва, Россия
Одной из наиболее значимых медицинских проблем современного общества является высокая распространенность ожирения практически во всех развитых странах. Несмотря на то что основные факторы, приводящие к развитию ожирения, хорошо известны, поиск эффективных средств лечения остается важнейшей задачей. В статье обсуждаются методы лечения ожирения, наиболее часто применяемые в настоящее время. В основе лечения ожирения лежит комплексный подход, который включает как немедикаментозные методы, в первую очередь диетотерапию и активный образ жизни, так и медикаментозную терапию. Подчеркивается, что любой из этих методов предусматривает достаточно продолжительный период времени для достижения результата и активное участие пациента. Иногда ожидания пациента по достижению быстрого результата не оправдываются, это приводит его к разочарованию, а в некоторых случаях и к отказу от лечения. Авторы анализируют отдельные факторы, влияющие как на комплаентность пациента, так и на эффективность проводимой терапии ожирения. В статье рассматриваются причины низкой в некоторых случаях эффективности рекомендуемых методов, а также показания и ограничения к использованию утвержденных клиническими рекомендациями групп лекарственных препаратов.

Ключевые слова

ожирение
сибутрамин
лираглутид
орлистат

Введение

В современном обществе уже давно перестали относиться к экзогенно-конституциональному ожирению как к особенностям внешности, поскольку многочисленные исследования, проведенные за последние 30-50 лет в разных странах, с большой убедительностью доказали, что ожирение - это серьезное заболевание, развивающееся в любом возрасте, начиная с детского, и приводящее к повышению сердечно-сосудистого риска, развитию сахарного диабета 2 типа, репродуктивных нарушений и онкологических заболеваний [1, 2].

Проблема приобретает все большие масштабы не только из-за тяжелых последствий, но и из-за широкой распространенности ожирения в большинстве развитых стран. На начало 2016 г. в Российской Федерации людей с избыточной массой тела зарегистрировано 62,0%, с ожирением - 26,2% [3]. По данным ВОЗ, общая распространенность ожирения удвоилась в Соединенных Штатах и в большинстве западных стран с 1980 г. и почти утроилась во всем мире с 1975 по 2016 г. В 2016 г. в общей сложности 1,9 млрд человек были отнесены к категории страдающих избыточным весом, 650 млн взрослых страдали ожирением, что составляет 39 и 13% соответственно от общей численности мирового населения. Распространенность ожирения продолжает расти и оказывает значимое влияние на показатели смертности [3, 4].

Причины этого явления на сегодняшний день уже достаточно хорошо известны, поэтому в 2000 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дала определение ожирению, обозначив его как как хроническое заболевание, возникающее как следствие сложных взаимодействий между генетической предрасположенностью, образом жизни и влиянием окружающей среды [3, 6, 7]. Доказано, что в развитии ожирения играют роль не только гормональные нарушения, но и регуляторные, а также эндотоксикоз и состояние кишечной микробиоты [8].

Эффективное лечение ожирения - нерешенные проблемы

Несмотря на то что проблема обозначена, а ее причины установлены, значительных успехов в ее решении не наблюдается. И для этого есть несколько причин.

Во-первых, «коварство» ожирения как болезни заключается в том, что экзогенно-конституциональное ожирение длительное время не имеет ярковыраженных симптомов, кроме изменения внешности. Поэтому сам пациент и его окружение не считают проблему серьезной, поскольку при избыточной массе тела и на начальных стадиях ожирения качество жизни практически не страдает. И только когда появляются симптомы, создающие ограничения для жизни и профессиональной деятельности, или формируются признаки коморбидных заболеваний, человек признает проблему, требующей вмешательства, и обращается к врачу. А это, как правило, уже требует достаточно активных действий со стороны врача с привлечением медикаментозной терапии.

Во-вторых, пациентов достаточно часто не удовлетворяет эффективность проводимой терапии и возникающие рецидивы после отмены терапевтического курса. Обычно, осознав проблему, пациент желает как можно быстрее добиться ее положительного решения и разочаровывается, если этого не происходит, а процесс лечения требует длительного периода приема препаратов и ограничений в количестве и разнообразии принимаемой пищи — изменения пищевого поведения. Иногда по этой причине пациент вообще отказывается от лечения. Поэтому очень важным компонентом в лечении ожирения является психотерапия.

Ожирение и развивающиеся на этом фоне метаболические нарушения имеют прогрессирующее течение, особенно если пациент не меняет образа жизни и пищевое поведение или меняет на время, но впоследствии возвращается к прежнему образу жизни. Как любое другое эндокринное заболевание с нарушениями углеводного и жирового обмена, ожирение требует постоянного (иногда пожизненного) контроля, ограничений в питании и своевременного лечения. И если больной сахарным диабетом принимает такую тактику, то для пациента с ожирением осознание такой необходимости происходит не всегда своевременно. И даже если это происходит, пациент готов получать медикаментозную терапию, то обычно в качестве поддерживающей. И это третий фактор, по нашему мнению, ограничивающий решение проблемы ожирения, поскольку зарегистрированные для лечения ожирения препараты имеют ограниченный период приема.

Основные цели в лечении ожирения

Разработанные Российской ассоциацией эндокринологов и обществом бариатрических хирургов, утвержденные Минздравом РФ Клинические рекомендации по ожирению (2020), в качестве основной цели лечения определили снижение массы тела до уровня, при котором максимально уменьшаются риски для здоровья и улучшается течение ассоциированных с ожирением заболеваний [3]. Методы лечения разделены на консервативные, немедикаментозные и медикаментозные, и хирургические. К хирургическим методам прибегают, как правило, в отношении пациентов с индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м2 при безуспешности консервативного лечения.

Немедикаментозная терапия

Из немедикаментозных методов диетотерапия признана основным и постоянным компонентом лечения ожирения. Гипокалорийные диеты применяются для достижения быстрого эффекта при определенных обстоятельствах (например, подготовка к оперативному лечению), но терапевтический эффект имеет только снижение калорийности суточного рациона и систематическое соблюдение такого режима питания. Для обеспечения этого эффекта, на наш взгляд, большое значение имеет совместная работа с психологами, хотя этот аспект минимально отражен в клинических рекомендациях. Не так просто пациенту заставить себя ограничивать потребление калорий, если есть уже зафиксированные поведенческие нарушения и психоэмоциональный дисбаланс, что связано с нарушением информационного взаимодействия между адипоцитами и гипоталамусом, нарушением равновесия между центрами «голода» и «насыщения» [9, 10]. У пациентов формируются патологические типы пищевого поведения — экстернальный (провоцируемый внешними раздражителями), ограничительный (нарушение когнитивного контроля у лиц, соблюдающих диету), эмоциогенный (у пациента формируется потребность «заедать» негативные эмоции) или смешанные, что делает несомненно целесообразным включение в группу специалистов профессионального психолога для более точной диагностики типа нарушений у конкретного пациента и выбора терапевтической тактики [11—13].

Не вызывающим сомнений компонентом немедикаментозного лечения ожирения являются физические нагрузки, определяемые в каждом конкретном случае индивидуально, исходя из степени тяжести и стадии ожирения, наличия и выраженности ассоциированных заболеваний [14, 15].

Современная фармакотерапия ожирения

Но основным компонентом терапии ожирения, как и многих других заболеваний, остается современная фармакотерапия. Медикаментозная терапия при ожирении назначается пациентам с ИМТ >30 кг/м2 (ИМТ >27 кг/м2 при наличии факторов риска и/или коморбидных заболеваний) [16, 17].

В Российской Федерации официально зарегистрировано всего три препарата для лечения ожирения — орлистат, сибутрамин и лираглутид [3].

Ингибиторы желудочно-кишечной липазы. Орлистат — специфический ингибитор желудочно-кишечной липазы с пролонгированным действием, реализует терапевтический эффект за счет снижения расщепления и всасывания поступающих с пищей жиров на уровне желудочно-кишечного тракта [18, 19]. Препарат не всасывается в кишечнике и не имеет системных эффектов, что принято считать его сильной стороной, поскольку позволяет достигать терапевтического эффекта, не оказывая непосредственно влияния на гемодинамику и не вызывая психологических нарушений. Эффективность орлистата подтверждена в следующих исследованиях: XXL (Xenical Extra Large) - более 15,5 тыс. пациентов [21], X-PERT (Xenical Prospective Evaluation in Real Practice Treatment) - 430 [22] и XENDOS (Xenical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects) - более 3300 пациентов [23]. Препарат достаточно эффективно снижал массу тела по данным перечисленных и многих других исследований и опосредованно оказывал положительное влияние на показатели липидограммы и уровень артериального давления. Рекомендованная доза в большинстве случаев составляла 120 мг 3 раза в день во время приемов пищи. А общая продолжительность лечения, согласно рекомендациям, не может составлять более 4 лет. Однако переносимость препарата пациентами была разной: иногда прием орлистата сопровождался болями в животе, метеоризмом и жидким стулом, но, как правило, у тех пациентов, которые злоупотребляли жирной пищей. Тем не менее назначение орлистата должно быть ограничено пациентам с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, панкреатитами и воспалениями желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Ингибиторы обратного захвата моноаминов. Сибутрамин - препарат центрального действия (снижает чувство голода и потребление пищи), ингибитор обратного захвата моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина).

Известно, что в организме регуляция энергообмена представляет собой сложный многоуровневый процесс с включением ЦНС и механизмов, формирующих пищевое поведение и поддерживающих баланс через секрецию биологически активных соединений и гормонов. И важным компонентом в регуляции этих процессов, обеспечивающим связь между энергозатратами и энергопотреблением, являются биогенные амины - дофамин и норадреналин и выделяемый нейронами серотонин [23]. Моноамины могут действовать как нейромедиаторы в нервной ткани на уровне мозга и как гормоны - на периферии, осуществляя регуляцию обмена жировой ткани на нескольких уровнях. Влияние внешних условий (отрицательные эмоции, стрессы и др.) нарушает нормальное функционирование регулирующих механизмов и приводит к изменению пищевого поведения [24, 25]. В норме моноамины инактивируются путем обратного захвата с помощью серотонинового транспортера (SERF). Сибутрамин обеспечивает аналогичное действие за счет метаболитов (десметилсибутрамин и дидесметилсибутрамин).

Серотонин также стимулирует гладкую мускулатуру, регулирует кишечную моторику и периферический симпатический термогенез. При избыточном поступлении пищи усиливается связь серотонина с рецепторами и повышается активность его обратного захвата, соответственно, активность его в синапсах уменьшается [26]. Эти нарушенные механизмы сохраняются длительное время, и поэтому пациент, который за счет низкокалорийной диеты добивается результатов, при возвращении к привычному образу жизни очень быстро возвращается к исходному весу [27]. Включение сибутрамина в терапию позволяет значительно улучшить результаты лечения за счет не только коррекции пищевого поведения (взаимодействует с рецепторами серотонина, норадреналина и дофамина), но и усиления процессов термогенеза (активирует 02- и вз-адренорецепторы). Таким образом, сибутрамин пролонгирует чувство насыщения и увеличивает расход энергии.

Препарат может использоваться достаточно широко, ограничением является нарушение функции почек и печени. Однако путь сибутрамина в широкую клиническую практику был не простым, и кто-то из специалистов, читающих эту статью, вспомнит исследование SCOUT - Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial (2003-2009), результаты которого были опубликованы в 2010 г. - Влияние снижения массы тела на фоне применения сибутрамина (Миридиа) на сердечно-сосудистые исходы. Опубликованные тогда данные позволяли думать о более высокой частоте сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, получавших препарат, по сравнению с плацебо, что привело к выводу сибутрамина с фармацевтического рынка Европы и США. Однако в процессе анализа полученных данных были выявлены недочеты, которые и привели к некорректности проведенной оценки. В 2012 г. после повторного анализа с правильным распределением пациентов результаты 2010 г. были пересмотрены и безопасность сибутрамина была подтверждена: снижение массы тела на 3-10 кг, отмеченное после годового этапа терапии, сопровождалось достоверным снижением риска сердечнососудистой смерти в течение последующих 4-5 лет [28].

Эффективность и безопасность российского генерика препарата Меридиа -Редуксина были изучены в ходе клинического исследования «Весна» (34 тыс. пациентов) и многоцентровой наблюдательной программы «ПримаВера» (около 100 тыс. пациентов из 142 городов РФ). Рекомендуемая продолжительность лечения от 6 месяцев до года. Полученные в клинических исследованиях данные свидетельствуют, что через 6 месяцев лечения масса тела снизилась на 14 кг, через год - на 19 кг [29-31].

Суточная доза Редуксина составляет 10-15 мг. Однако для препарата существует временной критерий оценки эффективности: если в течение 3 месяцев пациенту не удается добиться снижения массы тела более, чем на 5% от исходного уровня, лечение продолжать не следует.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1). Лираглутид - единственный из аналогов человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), рекомендованный для лечения ожирения, а не только сахарного диабета. ГПП-1 участвует в регуляции углеводного обмена, воздействует на рецепторы ГПП-1 на Р-клетках поджелудочной железы, что приводит к стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина и угнетению продукции глюкагона [32]. Из всей группы препаратов с инкретиновым эффектом для лечения ожирения рекомендован именно лираглутид из-за высокой терапевтической эффективности по снижению массы тела и положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. Назначается 1 раз в сутки подкожно. К числу побочных эффектов можно отнести появление тошноты и диареи на начальном этапе лечения, иногда метеоризма, запоров и других гастроинтестинальных нарушений. В большинстве случаев предотвратить эти проявления можно за счет медленного постепенного повышения дозы (от стартовой 0,6 мг/сут до терапевтической 3,0).

В применении этого препарата есть одно явное преимущество — показанием к его отмене является достижение целевых показателей снижения веса, если, конечно, не возникнет других причин (непереносимость, ограничение финансовых возможностей пациента и др.). Насколько вероятен рецидив после отмены? Вопрос открытый. Таких опубликованных данных мы пока не нашли.

Заключение

При неэффективности терапевтических методов пациентам может быть рекомендовано хирургической лечение — бариатрические операции. В соответствии с клиническими рекомендациями (2020) хирургическое лечение рекомендуется пациентам с морбидным ожирением при ИМТ >40 кг/м (независимо от наличия сопутствующих заболеваний) и при ИМТ >35 кг/м2 в случае наличия тяжелых коморбидных или ассоциированных заболеваний.

Даже при наличии современных и эффективных препаратов лечение ожирения требует высокой заинтересованности пациента в результате и вовлеченности его в процесс лечения и реабилитации. Достижение результата вполне возможно. Главная проблема — этот результат удержать и предотвратить рецидив ожирения, а иногда рецидив выглядит как ребауд-эффект. В поисках повышения эффективности продолжается изучение механизмов развития ожирения, и насущной задачей остается создание новых препаратов, применение которых могло бы быть не только более эффективным, но и более длительным по времени и при этом безопасным для пациента.

Таким образом, лечение ожирения — задача непростая, требующая усилий как от врача, так и от пациента, но в случае решения которой продолжительность и качество жизни конкретного человека значительно улучшатся.

Список литературы

1. Arroyo-Johnson C., Mincey K.D. Obesity Epidemiology Worldwide. Gastroenterol Clin North Am. 2016;45(4):571-79. Doi: 10.1016/j. gtc.2016.07.012.

2. Bastard J., Maachi M., Lagathu C., et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw. 2006;17(1):4-12.

3. Клиническая рекомендация по ожирению 2020. URL: https://rae-org.ru/system/files/ documents/pdf/ozhirenie_vzroslye.pdf

4. Farooq M.A., Parkinson K.N., Adamson A.J., et al. Timing of the decline in physical activity in childhood and adolescence: Gateshead Millennium Cohort Study. Br J Sports Med. 2018;52:1002-6. Doi:10.1136/bjsports-2016-096933.

5. Lenz M., Richter T., Muhlhauser I. The morbidity and mortality associated with overweight and obesity in adulthood: a systematic review. Dtsch Arztebl Int. 2009;106:641-48. Doi: 10.3238/ arztebl.2009.0641.

6. Heymsfield S.B., Wadden T.A. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(3):254-66. Doi:10.1056/NEJMra1514009.

7. Yeo G., Heisler L. Unraveling the brain regulation appetite: lessons from genetics. Nat Neurosci. 2012;15(10):1343-49. doi: 10.1038/nn.3211.

8. Zhi C., Huang J., Wang J., et al. Connection between gut microbiome and the development of obesity. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;Jul 31. Doi: 10.1007/s10096-019-03623-x.

9. Fromentin C., Tome D., Nau F, et al. Dietary proteins contribute little to glucose production, even under optimal gluconeogenic conditions in healthy humans. Diabetes. 2013;62(5):1435- 42. Doi: 10.2337/db12-1208.

10. Veldhuis J.D., Sharma A., Roelfsema F., et al. Age-dependent and gender-dependent regulation of hypothalamic-adrenocorticotropic- adrenal axis Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(2):201-25. Doi: 10.1016/j. ecl.2013.02.002.

11. Бобров А.Е., Гегель Н.А., Гурова О.Ю. Особенности поведения больных с избыточной массой тела и ожирением. Альманах клинической медицины. 2014;32:3-7.

12. Зайцев В.П., Зайцев В.П. Психологическая реабилитация больных. Медицинская реа-билитация. Под ред. В.М. Боголюбова. М.: БИНОМ, 2010. Т. 1. С. 325-47.

13. Дадаева В.А., Еганян Р.А., Королев А.И. и др. Типы нарушений пищевого поведения. Профилактическая медицина. 2021;24(4): 113-19.

14. Geliebter A., Christopher N., Ochner C.N., et al. Obesity-related hormones and metabolic risk factors: a randomized trial of diet plus either strength or aerobic training versus diet alone in overweight participants. J Diabetes Obes. 2015;1:1-7.

15. Stephens S.K., Cobiac L.J., Lennert Veerman. J. Improving diet and physical activity to reduce population prevalence of overweight and obesity: An overview of current evidence. Preventive Medicine. 2014;62:167-78. Doi: 10.1016/j. ypmed.2014.02.008.

16. Heymsfield S.B., Wadden T.A. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(3):254-66. Doi:10.1056/NEJMra1514009.

17. Guh D., Zhang W., Bansback N., et al. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and metaanalysis. BMC Public Health. 2009;9:88. Doi: 10.1186/1471-2458-9-88.

18. Jensen M.D., Ryan D.H., Apovian C.M., et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS Guideline for the Management of Overweight and Obesity in Adults: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014;129(suppl2):S102-S138. Doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee

19. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M., et al.; Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity. Endocr Pract. 2016;22(Suppl 3):1-203. Doi: 10.4158/EP161365.GL.

20. Wirth A. Reduction of body weight and comorbidities by rollstart: The XXL primary Health Care Trial. Diabetes Obes. Metabol. 2005;7:2122. Doi: 10.1111/j.1463-1326.2004.00428.x.

21. Toplak H, Ziegler O, Keller U, Hamann A, et al. X-PERT: weight reduction with orlistat in obese subjects receiving a mildly or moderately reduced-energy diet. Early response to treatment predicts weight maintenance. Diabetes Obes Metab. 2005;7:699-708. doi: 10.1111/j.1463- 1326.2005.00483.x.

22. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., et al. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004;27:155-61. doi: 10.2337/ diacare.27.1.155.

23. Zheng J., Greenway F.L. Caenorhabditis elegans as a model for obesity research. Int J Obes (Lond). 2012;36(2):186-94. doi: 10.1038/ ijo.2011.93.

24. Neary M.T., Batterham R.L. Gut hormones: implications for the treatment of obesity. Pharmacol Ther. 2009;124(1):44-56. doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.06.005.

25. Culbert K., Racine S., Klump K. Research Review: What we have learned about the causes of eating disorders - a synthesis of sociocultural, psychological, and biological research. J Child Psychol Psychiatry. 2015;56(11):114164. doi: 10.1111/jcpp.12441.

26. Peeters A.V., Beckers S., Verrijken A. Common variants in the gene for the serotonin receptor 6 (HTR6) do not contribute to obesity. J Genet. 2010;89(4):469-72. doi: 10.1007/s12041- 010-0066-2.

27. Власова И.И, Аметов А.С. Влияние терапии Сибутрамином (Меридиа) на композиционный состав тела, уровни пептида YY3-36 и серотонина у пациентов с экзо- генно-конституциональным ожирением. Терапевтический архив. 2010;82(8):44-7.

28. Caterson I.D., Finer N., Coutinho W., et al. Maintained intentional weight loss reduces cardiovascular outcomes: results from the Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) trial. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6): 523-30. Doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01554.x.

29. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидеми ей Diabetus mellipidus. Медицинский совет. 2013;2:78-83.

30. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера». Ожирение и метаболизм. 2016;1:36-44.

31. Dedov I.I, et al. Body Weight Reduction Associated with the Sibutramine Treatment: Overall Results of the PRIMAVERA Primary Health Care Trial. Obes Facts. 2018;11:335-43. doi: 10.1159/000488880.

32. Campbell J.E., Drucker D.J. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013;17(6):819-37. doi: 10.1016/j.cmet.2013.04.008.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Ирина Алексеевна Курникова, д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики медицинского института, Российский университет дружбы народов, куратор курса эндокринологии, Москва, Россия; cumikova@yandex.ru">href="mailto:cumikova@yandex.ru">cumikova@yandex.ru

ORCID / eLibrary SPIN-код:
И.А. Курникова (I.A. Kurnikova), https://orcid.org/0000-0002-5712-9679; eLibrary SPIN-код: 8579-9455
Ш.Г. Гулова (Sh.G. Gulova), https://orcid.org/0000-0002-2411-5756
С.А. Бутурлина (S.A. Buturlina), https://orcid.org/0000-0002-8482-6787
И. Мохаммед (I. Mokhammed), https://orcid.org/0000-0003-3846-9106

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.