Введение
В современном обществе уже давно перестали относиться к экзогенно-конституциональному ожирению как к особенностям внешности, поскольку многочисленные исследования, проведенные за последние 30-50 лет в разных странах, с большой убедительностью доказали, что ожирение - это серьезное заболевание, развивающееся в любом возрасте, начиная с детского, и приводящее к повышению сердечно-сосудистого риска, развитию сахарного диабета 2 типа, репродуктивных нарушений и онкологических заболеваний [1, 2].
Проблема приобретает все большие масштабы не только из-за тяжелых последствий, но и из-за широкой распространенности ожирения в большинстве развитых стран. На начало 2016 г. в Российской Федерации людей с избыточной массой тела зарегистрировано 62,0%, с ожирением - 26,2% [3]. По данным ВОЗ, общая распространенность ожирения удвоилась в Соединенных Штатах и в большинстве западных стран с 1980 г. и почти утроилась во всем мире с 1975 по 2016 г. В 2016 г. в общей сложности 1,9 млрд человек были отнесены к категории страдающих избыточным весом, 650 млн взрослых страдали ожирением, что составляет 39 и 13% соответственно от общей численности мирового населения. Распространенность ожирения продолжает расти и оказывает значимое влияние на показатели смертности [3, 4].
Причины этого явления на сегодняшний день уже достаточно хорошо известны, поэтому в 2000 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дала определение ожирению, обозначив его как как хроническое заболевание, возникающее как следствие сложных взаимодействий между генетической предрасположенностью, образом жизни и влиянием окружающей среды [3, 6, 7]. Доказано, что в развитии ожирения играют роль не только гормональные нарушения, но и регуляторные, а также эндотоксикоз и состояние кишечной микробиоты [8].
Эффективное лечение ожирения - нерешенные проблемы
Несмотря на то что проблема обозначена, а ее причины установлены, значительных успехов в ее решении не наблюдается. И для этого есть несколько причин.
Во-первых, «коварство» ожирения как болезни заключается в том, что экзогенно-конституциональное ожирение длительное время не имеет ярковыраженных симптомов, кроме изменения внешности. Поэтому сам пациент и его окружение не считают проблему серьезной, поскольку при избыточной массе тела и на начальных стадиях ожирения качество жизни практически не страдает. И только когда появляются симптомы, создающие ограничения для жизни и профессиональной деятельности, или формируются признаки коморбидных заболеваний, человек признает проблему, требующей вмешательства, и обращается к врачу. А это, как правило, уже требует достаточно активных действий со стороны врача с привлечением медикаментозной терапии.
Во-вторых, пациентов достаточно часто не удовлетворяет эффективность проводимой терапии и возникающие рецидивы после отмены терапевтического курса. Обычно, осознав проблему, пациент желает как можно быстрее добиться ее положительного решения и разочаровывается, если этого не происходит, а процесс лечения требует длительного периода приема препаратов и ограничений в количестве и разнообразии принимаемой пищи — изменения пищевого поведения. Иногда по этой причине пациент вообще отказывается от лечения. Поэтому очень важным компонентом в лечении ожирения является психотерапия.
Ожирение и развивающиеся на этом фоне метаболические нарушения имеют прогрессирующее течение, особенно если пациент не меняет образа жизни и пищевое поведение или меняет на время, но впоследствии возвращается к прежнему образу жизни. Как любое другое эндокринное заболевание с нарушениями углеводного и жирового обмена, ожирение требует постоянного (иногда пожизненного) контроля, ограничений в питании и своевременного лечения. И если больной сахарным диабетом принимает такую тактику, то для пациента с ожирением осознание такой необходимости происходит не всегда своевременно. И даже если это происходит, пациент готов получать медикаментозную терапию, то обычно в качестве поддерживающей. И это третий фактор, по нашему мнению, ограничивающий решение проблемы ожирения, поскольку зарегистрированные для лечения ожирения препараты имеют ограниченный период приема.
Основные цели в лечении ожирения
Разработанные Российской ассоциацией эндокринологов и обществом бариатрических хирургов, утвержденные Минздравом РФ Клинические рекомендации по ожирению (2020), в качестве основной цели лечения определили снижение массы тела до уровня, при котором максимально уменьшаются риски для здоровья и улучшается течение ассоциированных с ожирением заболеваний [3]. Методы лечения разделены на консервативные, немедикаментозные и медикаментозные, и хирургические. К хирургическим методам прибегают, как правило, в отношении пациентов с индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м2 при безуспешности консервативного лечения.
Немедикаментозная терапия
Из немедикаментозных методов диетотерапия признана основным и постоянным компонентом лечения ожирения. Гипокалорийные диеты применяются для достижения быстрого эффекта при определенных обстоятельствах (например, подготовка к оперативному лечению), но терапевтический эффект имеет только снижение калорийности суточного рациона и систематическое соблюдение такого режима питания. Для обеспечения этого эффекта, на наш взгляд, большое значение имеет совместная работа с психологами, хотя этот аспект минимально отражен в клинических рекомендациях. Не так просто пациенту заставить себя ограничивать потребление калорий, если есть уже зафиксированные поведенческие нарушения и психоэмоциональный дисбаланс, что связано с нарушением информационного взаимодействия между адипоцитами и гипоталамусом, нарушением равновесия между центрами «голода» и «насыщения» [9, 10]. У пациентов формируются патологические типы пищевого поведения — экстернальный (провоцируемый внешними раздражителями), ограничительный (нарушение когнитивного контроля у лиц, соблюдающих диету), эмоциогенный (у пациента формируется потребность «заедать» негативные эмоции) или смешанные, что делает несомненно целесообразным включение в группу специалистов профессионального психолога для более точной диагностики типа нарушений у конкретного пациента и выбора терапевтической тактики [11—13].
Не вызывающим сомнений компонентом немедикаментозного лечения ожирения являются физические нагрузки, определяемые в каждом конкретном случае индивидуально, исходя из степени тяжести и стадии ожирения, наличия и выраженности ассоциированных заболеваний [14, 15].
Современная фармакотерапия ожирения
Но основным компонентом терапии ожирения, как и многих других заболеваний, остается современная фармакотерапия. Медикаментозная терапия при ожирении назначается пациентам с ИМТ >30 кг/м2 (ИМТ >27 кг/м2 при наличии факторов риска и/или коморбидных заболеваний) [16, 17].
В Российской Федерации официально зарегистрировано всего три препарата для лечения ожирения — орлистат, сибутрамин и лираглутид [3].
Ингибиторы желудочно-кишечной липазы. Орлистат — специфический ингибитор желудочно-кишечной липазы с пролонгированным действием, реализует терапевтический эффект за счет снижения расщепления и всасывания поступающих с пищей жиров на уровне желудочно-кишечного тракта [18, 19]. Препарат не всасывается в кишечнике и не имеет системных эффектов, что принято считать его сильной стороной, поскольку позволяет достигать терапевтического эффекта, не оказывая непосредственно влияния на гемодинамику и не вызывая психологических нарушений. Эффективность орлистата подтверждена в следующих исследованиях: XXL (Xenical Extra Large) - более 15,5 тыс. пациентов [21], X-PERT (Xenical Prospective Evaluation in Real Practice Treatment) - 430 [22] и XENDOS (Xenical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects) - более 3300 пациентов [23]. Препарат достаточно эффективно снижал массу тела по данным перечисленных и многих других исследований и опосредованно оказывал положительное влияние на показатели липидограммы и уровень артериального давления. Рекомендованная доза в большинстве случаев составляла 120 мг 3 раза в день во время приемов пищи. А общая продолжительность лечения, согласно рекомендациям, не может составлять более 4 лет. Однако переносимость препарата пациентами была разной: иногда прием орлистата сопровождался болями в животе, метеоризмом и жидким стулом, но, как правило, у тех пациентов, которые злоупотребляли жирной пищей. Тем не менее назначение орлистата должно быть ограничено пациентам с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, панкреатитами и воспалениями желчного пузыря и желчевыводящих путей.
Ингибиторы обратного захвата моноаминов. Сибутрамин - препарат центрального действия (снижает чувство голода и потребление пищи), ингибитор обратного захвата моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина).
Известно, что в организме регуляция энергообмена представляет собой сложный многоуровневый процесс с включением ЦНС и механизмов, формирующих пищевое поведение и поддерживающих баланс через секрецию биологически активных соединений и гормонов. И важным компонентом в регуляции этих процессов, обеспечивающим связь между энергозатратами и энергопотреблением, являются биогенные амины - дофамин и норадреналин и выделяемый нейронами серотонин [23]. Моноамины могут действовать как нейромедиаторы в нервной ткани на уровне мозга и как гормоны - на периферии, осуществляя регуляцию обмена жировой ткани на нескольких уровнях. Влияние внешних условий (отрицательные эмоции, стрессы и др.) нарушает нормальное функционирование регулирующих механизмов и приводит к изменению пищевого поведения [24, 25]. В норме моноамины инактивируются путем обратного захвата с помощью серотонинового транспортера (SERF). Сибутрамин обеспечивает аналогичное действие за счет метаболитов (десметилсибутрамин и дидесметилсибутрамин).
Серотонин также стимулирует гладкую мускулатуру, регулирует кишечную моторику и периферический симпатический термогенез. При избыточном поступлении пищи усиливается связь серотонина с рецепторами и повышается активность его обратного захвата, соответственно, активность его в синапсах уменьшается [26]. Эти нарушенные механизмы сохраняются длительное время, и поэтому пациент, который за счет низкокалорийной диеты добивается результатов, при возвращении к привычному образу жизни очень быстро возвращается к исходному весу [27]. Включение сибутрамина в терапию позволяет значительно улучшить результаты лечения за счет не только коррекции пищевого поведения (взаимодействует с рецепторами серотонина, норадреналина и дофамина), но и усиления процессов термогенеза (активирует 02- и вз-адренорецепторы). Таким образом, сибутрамин пролонгирует чувство насыщения и увеличивает расход энергии.
Препарат может использоваться достаточно широко, ограничением является нарушение функции почек и печени. Однако путь сибутрамина в широкую клиническую практику был не простым, и кто-то из специалистов, читающих эту статью, вспомнит исследование SCOUT - Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial (2003-2009), результаты которого были опубликованы в 2010 г. - Влияние снижения массы тела на фоне применения сибутрамина (Миридиа) на сердечно-сосудистые исходы. Опубликованные тогда данные позволяли думать о более высокой частоте сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, получавших препарат, по сравнению с плацебо, что привело к выводу сибутрамина с фармацевтического рынка Европы и США. Однако в процессе анализа полученных данных были выявлены недочеты, которые и привели к некорректности проведенной оценки. В 2012 г. после повторного анализа с правильным распределением пациентов результаты 2010 г. были пересмотрены и безопасность сибутрамина была подтверждена: снижение массы тела на 3-10 кг, отмеченное после годового этапа терапии, сопровождалось достоверным снижением риска сердечнососудистой смерти в течение последующих 4-5 лет [28].
Эффективность и безопасность российского генерика препарата Меридиа -Редуксина были изучены в ходе клинического исследования «Весна» (34 тыс. пациентов) и многоцентровой наблюдательной программы «ПримаВера» (около 100 тыс. пациентов из 142 городов РФ). Рекомендуемая продолжительность лечения от 6 месяцев до года. Полученные в клинических исследованиях данные свидетельствуют, что через 6 месяцев лечения масса тела снизилась на 14 кг, через год - на 19 кг [29-31].
Суточная доза Редуксина составляет 10-15 мг. Однако для препарата существует временной критерий оценки эффективности: если в течение 3 месяцев пациенту не удается добиться снижения массы тела более, чем на 5% от исходного уровня, лечение продолжать не следует.
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1). Лираглутид - единственный из аналогов человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), рекомендованный для лечения ожирения, а не только сахарного диабета. ГПП-1 участвует в регуляции углеводного обмена, воздействует на рецепторы ГПП-1 на Р-клетках поджелудочной железы, что приводит к стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина и угнетению продукции глюкагона [32]. Из всей группы препаратов с инкретиновым эффектом для лечения ожирения рекомендован именно лираглутид из-за высокой терапевтической эффективности по снижению массы тела и положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. Назначается 1 раз в сутки подкожно. К числу побочных эффектов можно отнести появление тошноты и диареи на начальном этапе лечения, иногда метеоризма, запоров и других гастроинтестинальных нарушений. В большинстве случаев предотвратить эти проявления можно за счет медленного постепенного повышения дозы (от стартовой 0,6 мг/сут до терапевтической 3,0).
В применении этого препарата есть одно явное преимущество — показанием к его отмене является достижение целевых показателей снижения веса, если, конечно, не возникнет других причин (непереносимость, ограничение финансовых возможностей пациента и др.). Насколько вероятен рецидив после отмены? Вопрос открытый. Таких опубликованных данных мы пока не нашли.
Заключение
При неэффективности терапевтических методов пациентам может быть рекомендовано хирургической лечение — бариатрические операции. В соответствии с клиническими рекомендациями (2020) хирургическое лечение рекомендуется пациентам с морбидным ожирением при ИМТ >40 кг/м (независимо от наличия сопутствующих заболеваний) и при ИМТ >35 кг/м2 в случае наличия тяжелых коморбидных или ассоциированных заболеваний.
Даже при наличии современных и эффективных препаратов лечение ожирения требует высокой заинтересованности пациента в результате и вовлеченности его в процесс лечения и реабилитации. Достижение результата вполне возможно. Главная проблема — этот результат удержать и предотвратить рецидив ожирения, а иногда рецидив выглядит как ребауд-эффект. В поисках повышения эффективности продолжается изучение механизмов развития ожирения, и насущной задачей остается создание новых препаратов, применение которых могло бы быть не только более эффективным, но и более длительным по времени и при этом безопасным для пациента.
Таким образом, лечение ожирения — задача непростая, требующая усилий как от врача, так и от пациента, но в случае решения которой продолжительность и качество жизни конкретного человека значительно улучшатся.
