Рост числа детей и взрослых с аллергическими заболеваниями, такими как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и пищевая аллергия, во всем мире остается серьезной проблемой общественного здравоохранения [1]. Причины роста заболеваемости ясны не до конца. Однако известно, что наряду с другими факторами в развитии аллергических болезней определенная роль принадлежит нарушению оральной толерантности, т.е. переносимости веществ, попадающих в желудочно-кишечный тракт, которая в норме обусловлена супрессией специфического ответа на действие антигена со стороны гуморального и/или клеточного звена иммунной системы [2]. Решающее значение для развития нормергической или гиперергической реакции имеет контакт с микроорганизмами [2]. Относительно недавно была выдвинута гипотеза о важной роли нарушений кишечной микробиоты, связанной со способом родоразрешения (естественным путем или при помощи кесарева сечения), использованием антибиотиков в раннем неонатальном периоде и режимом кормления (грудное или искусственное вскармливание).
Развитие иммунной системы новорожденных, как правило, ориентировано в сторону Th2-иммунного ответа. В постнатальном созревании происходит постепенное ингибирование Th2 и активизация Th1-иммунного ответа [3]. Процесс созревания незрелого Th2-доминантного ответа новорожденных происходит с помощью микробного контакта в раннем послеродовом периоде. Однако в настоящее время в связи с частым использованием антимикробных препаратов, потреблением стерильной пищи снижаются темпы инфицирования в детстве, уменьшается ранний контакт с микробами. Все это способствует поляризации в сторону фенотипа Th2 во время послеродового созревания. Среди других причин, повышающих риск развития аллергических заболеваний, в промышленно развитых странах отмечают избыточную гигиену [4].
Показано, что колонизация лакто- и бифидобактериями кишечника детей, появившихся на свет при помощи кесарева сечения, происходит позже, чем у родившихся естественным путем. Кроме того, у таких детей выше риск развития респираторной аллергии [5]. В связи с этим представляет интерес профилактика аллергических заболеваний с помощью модификации кишечной микробиоты посредством приема про- и/или пребиотиков.
Пробиотики – живые микроорганизмы, вводимые в адекватных количествах и оказывающие положительный эффект на здоровье хозяина [6].
Имеются данные исследований, в которых использовались смеси пробиотиков и изолированно лактобактерии. На основании этих работ делается вывод, согласно которому эффективным остается прием только лактобактерий. Однако использование в исследованиях различных штаммов лактобацилл требует осторожности при интерпретации неэквивалентных результатов. Интерес представляют только данные об эффективности конкретного пребиотического штамма [7].
Наиболее изученная лактобактерия – Lactobacillus ramnosus GG (LGG) – полностью соответствует требованиям, предъявляемым к штаммам пробиотиков. LGG – бактерия, относящаяся к нормальной микрофлоре, выделена из желудочно-кишечного тракта здорового человека в 1983 г., в 1985 г. запатентована S. Gorbach и B. Goldin (аббревиатура GG в наименовании состоит из первых букв их фамилий), а с 1990 г. используется для обогащения продуктов [8, 9]. Многочисленными исследованиями, проведенными как на животных, так и на человеке, доказана высокая безопасность использования этого штамма. LGG не обладает аллегризирующими и иными нежелательными антигенными свойствами, не подавляет рост кишечной микрофлоры человека. Штамм характеризуется хорошей выживаемостью, устойчивостью к воздействию желудочного сока и желчи, а также высокой степенью адгезии к эпителию слизистой оболочки кишечника. LGG не конкурирует с другими бактериями-комменсалами, не вытесняет другие виды лактобацилл [8, 10]. Кроме того, проведено исследование, демонстрирующее положительное влияние LGG на адгезию бифидобактерий [11].
Доказано, что LGG препятствуют адгезии патогенов к стенке кишечника и их транслокации. Данные эффекты клинически подтверждены в отношении Salmonella, Candida albicans, Clostridium difficile, Escherichia coli [12, 13].
Существует достаточное количество пищевых биологически активных добавок, содержащих LGG в сочетании с другими пробиотиками, и лишь один препарат из зарегистрированных в России содержит изолированный штамм LGG в высокой концентрации: 4×109 – Нормобакт L (Акрихин, Россия).
Механизмы профилактического действия LGG в настоящее время не до конца ясны. Бактерии влияют на баланс Th1/Th2, тем самым предопределяя развитие оральной толерантности. Иммунные клетки Th2 продуцируют интерлейкин-4 (ИЛ-4), необходий для активации эозинофилов. Казеин и ряд других пищевых антигенов усиливают индуцированную митогеном пролиферацию лимфоцитов при атопических заболеваниях. Расщепленные под действием LGG казеины снижают продукцию лимфоцитами ИЛ-4, иРНК, ИЛ-2, интерферона γ, подавляют in vitro активацию Т-клеток [8].
Многие авторы подчеркивают важность приема пробиотиков во время беременности и лактации для профилактики развития атопического дерматита у ребенка [14–18].
Профилактический эффект, возможно, достигается путем модуляции местного производства интерферона γ [15]. Ряд авторов утверждают, что снижение заболеваемости атопическим дерматитом обеспечивается только приемом лактобактерий (LGG) в виде изолированного штамма. Прием же смеси различных бактериальных штаммов вне зависимости от того, есть ли в ее составе лактобактерии, не дает профилактического действия [19]. В то же время есть исследования, не подтверждающие влияния применения LGG во время беременности на профилактику атопического дерматита [20].
По данным К. Wickens и соавт., применение в течение первых 2 лет жизни Lactobacillus rhamnosus HN001 оказывает профилактическое действие в отношении развития атопической экземы не менее чем до 4 лет (90% наблюдений) [21].
М. Kalliomäki и соавт. документально подтверждают, что у детей с высоким риском атопических заболеваний пре- и постнатальная профилактика с помощью LGG снижает риск атопического дерматита на срок до 7 лет [18, 22, 23]. Проведено исследование с участием 159 беременных женщин, которые имели атопичекое заболевание сами и/или ≥1 родственника первой степени (например, мать, отец или старший брат) с атопией, или имевших партнера с атопией [18]. Матери получали LGG или плацебо в течение 2–4 недель до родов. После родов дети получали LGG в течение 6 месяцев. По сравнению с группой плацебо в группе LGG было отмечено значительное снижение выраженности младенческой экземы в возрасте 2, 4 [22] и 7 лет [23]. В то же время никакого существенного различия между группами по распространенности бронхиальной астмы или аллергического ринита в детском возрасте выявлено не было. Существует ряд исследований, в которых дети получали пробиотики только в постнатальном периоде. В Австралии проведена терапия с применением Lactobacillus acidophilus или плацебо. Препарат 231 новорожденный получал с рождения до 6 месяцев. Наблюдение за этой группой детей в течение 5 лет не показало значимой разницы в распространенности экземы, пищевой аллергии или респираторной аллергии [24–26]. Шведскими авторами в плацебо-контролируемом исследовании показано, что прием лактобактерий в возрасте от 4 до 13 месяцев снижает заболеваемость детской экземой с 22 до 11%. Авторы предполагают, что этот эффект связан с более высоким соотношением Th1/Th2 у детей, получавших Lactobacillus F19 [33].
Шведские исследователи показали, что прием пробиотиков беременными женщинами вплоть до родов может влиять на состав микрофлоры кишечника младенца [27] и способствовать увеличению содержания противовоспалительных и иммунных регулирующих факторов в грудном молоке и в пуповинной крови [28], но одной дородовой профилактики недостаточно [29]. Дальнейший прием пробиотиков, влияющих на состав грудного молока, также может иметь важное значение для профилактического эффекта [29–32].
Еще одно большое исследование проведено в Новой Зеландии с участием 474 беременных женщин, получавших Lactobacillus rhamnosus HN001, Bifidobacterium animalis subsp lactis HN019 или плацебо. Препарат назначали женщинам в течение месяца до родов и затем 6 месяцев на фоне лактации, кроме того, он давался непосредственно детям с рождения и до 2 лет.
В группе принимавших лактобактерии заболеваемость экземой снизилась на 50%, в то время как в группе лечившихся бифидобактериями снижения заболеваемости не отмечено [33]. Авторами исследования подчеркивается важность используемого штамма: не любой пробиотик оказывается эффективным. Четырехлетний период наблюдения за пациентами, участвовавшими в этом исследовании, показал стойкое снижение заболеваемости экземой у детей, получавших LGG. Кроме того, это первое исследование, показавшее профилактическое действие LGG в отношении респираторной аллергии и проявлений риноконъюнктивита. Возможно, предотвращая раннее развитие экземы, можно приостановить атопический марш [21].
В плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности применения LGG детьми с атопической экземой и аллергией на коровье молоко участвовал 31 ребенок в возрасте от 2,5 до 15,7 месяца. В течение одного месяца дети получали питательную молочную смесь на основе высокогидролизированной сыворотки с/или без добавления LGG. Тяжесть состояния оценивалась по шкале SCORAD. При оценке в динамике было установлено значительное улучшение состояния кожи детей, получавших LGG [34].
В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 27 детей (средний возраст – 4,6 месяца) с атопической экземой были на 6 месяцев переведены на искусственное вскармливание молочной смесью на основе высокогидролизированной сыворотки с/или без добавления одного из двух штаммов пробиотиков: L. rhamnosus GG (ATCC 53103) или B. lactis Вb-12. Оценка состояния, проведенная при помощи шкалы SCORAD спустя 2 месяца, показала уменьшение тяжести атопического дерматита в обеих группах получавших пробиотики по сравнению с контрольной группой [35].
Еще в одном исследовании с аналогичным дизайном 230 детей, страдавших атопическим дерматитом и предполагаемой непереносимостью коровьего молока, получали либо LGG, либо смесь из четырех пробиотиков, либо плацебо в течение 4 недель.
У детей, сенсибилизированных к белку коровьего молока (наличие специфического IgE), применение лактобактерий привело к более выраженному снижению индекса SCORAD по сравнению с группой плацебо. Это исследование показывает, что лечение LGG может оказать более значимое воздействие на IgE-сенсибилизированных детей [36].
Более половины опубликованных исследований профилактического действия пробиотиков обнаруживают снижение заболеваемости экземой до 2-летнего возраста, остальная часть работ не демонстрирует какого-либо эффекта. Профилактическое действие показано в исследованиях, сочетавших дородовую и послеродовую штамм-специфическую профилактику в когортах с высоким риском аллергии при использовании L. rhamnosus. Только дородовая или только послеродовая профилактика не дает ожидаемого эффекта [37].
Таким образом, большинство исследователей приходят к выводу, что комбинированная до- и послеродовая терапия пробиотиками может иметь решающее значение для профилактики аллергических заболеваний. На основании этого еще в 2010 г. Американская академия педиатрии подтвердила эффективность профилактического применения пробиотиков во время беременности, в период лактации и в первые 6 месяцев жизни младенцев, находщихся в группе риска по атопическим заболеваниям. Однако была оговорена необходимость продолжения исследований [38].
К сожалению, до сегодняшнего дня не существует надежных методов профилактики атопических заболеваний для будущего ребенка во время беременности. Однако на основании анализа результатов исследований, проведенных в разных странах, можно говорить об эффективности приема изолированного штамма LGG в течение 4 последних недель беременности и затем – длительно в период лактации. Причем профилактический эффект лактобактерий усиливается в тех случаях, когда параллельно с кормящей женщиной этот препарат длительно получает и новорожденный.
Для практикующих врачей будет интересен препарат Нормобакт L, содержащий в составе штамм LGG в высокой концентрации: 4×109, а также пребиотик, который продлевает период жизни «полезных» бактерий и значительно увеличивает их количество в кишечнике.
