В настоящее время различные виды анемий выявляются среди 10–20 % населения, в большинстве случаев у женщин. Наиболее часто встречаются анемии, связанные с дефицитом железа, на долю которых приходится около 90 % всех анемий, более редки анемии при хронических заболеваниях, связанных с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты (мегалобластные), гемолитические и апластические анемии. Проблема железодефицитных состояний не нова в медицинской науки и практике. Важным является факт, что два основных железодефицитных состояния – дефицит железа и железодефицитная анемия (ЖДА) – встречаются во всех странах мира, но распространенность этих состояний различна. Латентный дефицит железа (ЛДЖ) в Европе и России составляет 30–40 %, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) – 50–60 % [4, 8, 17, 24, 31, 35]. ЖДА является общенациональной проблемой системы здравоохранения различных стран. Если в Западной Европе и США вопросы, связанные с дефицитом железа, во многом решаются благодаря реализации программы ВОЗ “Гемоглобиновое оздоровление населения”, то для ряда государств, в т. ч. и России, дефицит железа остается серьезной медико-социальной проблемой [3, 11, 17, 33].
В высокоразвитых странах ЖДА страдают примерно 12 % женщин, а у четверти наблюдается ЛДЖ. Судя по отчету ВОЗ, в мире ЖДА страдают 1,8 млрд человек, а ЛДЖ определяется у 3,6 млрд [35]. Распространенность ЖДА неодинакова в различных странах и зависит от социальных и экономических условий. Именно поэтому эксперты ВОЗ рассматривают распространенность анемии, предварительно разделяя страны на развитые в экономическом отношении и развивающиеся [8, 19, 35]. Имеются возрастные и половые особенности распространенности анемии. Наиболее часто она встречается среди детей раннего возраста (особенно до года) и беременных женщин [8, 15, 17, 27]. В пожилом возрасте половые различия постепенно стираются, дефицит железа иногда начинает преобладать у мужчин [9, 31].
ЖДА представляет собой самостоятельную нозологическую форму, имеющую код D-50 в Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10). ЛДЖ рассматривается как функциональное расстройство, не имеет самостоятельного кода и обычно кодируется в разделе “Недостаточность других элементов питания” (Е61) [16, 35].
Тяжесть течения анемии определяется по уровню гемоглобина в периферической крови. Различают три степени тяжести [1]:
Гемоглобин 100–1 г/л, эритроциты 3,6–,2 × 1012/л.
Гемоглобин 90–71 г/л, эритроциты 3,2–3,0 × 1012/л.
Гемоглобин < 70 г/л, эритроциты < 3,0 × 1012/л.
Кроме оценки стандартных показателей клинического анализа крови (гемоглобин, эритроциты, гематокрит) диагностика ЖДА основывается на оценке ряда других показателей, таких как цветовой показатель, среднее содержание гемоглобина в эритроците, морфологическая картина эритроцитов, уровень железа в сыворотке крови, общая железосвязывающая способность сыворотки крови, и некоторых др. [9, 15, 24, 34]. Помимо снижения уровня гемоглобина в крови, уменьшения количества эритроцитов развитие ЖДА характеризуется появлением патологических форм красных кровяных телец, а также изменением витаминного баланса, снижением в организме количества микроэлементов и ферментов [7, 11, 14, 19].
В организме человека содержится около 4 г железа, которое относится к числу жизненно важных для организма элементов. Оно входит в состав гемоглобина (75 %) и ряда ферментов, существенно влияя на функции различных органов и систем в организме человека. Наиболее полно усваивается железо из продуктов животного происхождения (мясо), значительно хуже – из пищи растительного характера. Высвобождение железа из продуктов снижается при их тепловой обработке, замораживании и длительном хранении [15, 25].
ЖДА проявляется комплексом неспецифических симптомов, что обусловлено недостаточным кислородным обеспечением тканей. Основные клинические проявления данной патологии – общая слабость, повышенная утомляемость, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, тахикардия, одышка при физической нагрузке, обморочные состояния, бессонница, головная боль и снижение работоспособности [13, 20, 22, 30].
Следствием дефицита железа являются сухость кожи, образование на ней трещин, нарушение целости эпидермиса, появление в углах рта изъязвлений и трещин с воспалением окружающих тканей; изменения со стороны ногтей (ломкость, слоистость, поперечная исчерченность; ногти становятся плоскими, принимают вогнутую ложкообразную форму); поражение волос (волосы секутся, кончики их расслаиваются). Нередко у больных ЖДА отмечается чувство жжения языка, извращение вкуса (желание есть мел, зубную пасту, пепел, глину, песок, сырые крупы), нездоровое пристрастие к некоторым запахам (ацетон, бензин, керосин, нафталин), затруднение при глотании сухой и твердой пищи, чувство тяжести и боли в животе, недержание мочи при кашле и смехе, ночной энурез, мышечная слабость, бледность кожи, артериальная гипотония, субфебрильная температура. При тяжелой форме ЖДА развивается анемическая миокардиодистрофия [8, 11, 15, 18, 24, 31, 36]. В целом ЖДА вызывает функциональные расстройства со стороны многих органов и систем, приводит к нарушению качества жизни больных [3, 26, 33].
Обмен железа в организме женщины имеет свои особенности. Выводится железо из женского организма в количестве 2–3 мг/сут через кишечник, с желчью, мочой, слущивающимся эпителием кожи, при лактации и менструациях. У небеременных женщин потребность в железе составляет 1,5 мг в сутки. Во время беременности потребность в железе неуклонно возрастает: в I триместре – на 1 мг/сут, во II – на 2, в III – на 3–5 мг/сут. Всего в период беременности дополнительно используется 300–540 мг этого элемента. Из них 250–300 мг железа расходуется на нужды плода, 50–100 мг – на построение плаценты, 50 мг откладывается в миометрии. Потеря железа наиболее выражена в 16–20 недель беременности, что совпадает с периодом начала процесса кроветворения у плода и увеличением массы крови у беременной. В третьем периоде родов (при физиологической кровопотере) теряется от 200 до 700 мг железа. В дальнейшем, в период лактации, – еще около 200 мг. Таким образом, из материнского депо в период беременности и в послеродовом периоде расходуется около 800–950 мг железа. Организм в состоянии восстановить запасы железа в течение 4–5 лет. Если женщина планирует беременность раньше этого срока, у нее неизбежно развивается анемия. Дефицит железа в большинстве случаев возникает у многорожавших женщин. Ведущим признаком анемии у беременных является снижение уровня гемоглобина менее 110 г/л [10, 18, 31, 36].
Анемия является одним из наиболее частых осложнений беременности, в 75–90 % случаев она является железодефицитной. По данным ВОЗ, частота ЖДА у беременных колеблется от 21 до 80 %. Анемия, связанная с дефицитом витамина B12 при беременности, встречается крайне редко [24, 35].
В связи с тем что при беременности потребление кислорода увеличивается на 15–33 %, для женщин с ЖДА характерна выраженная тканевая гипоксия с последующим развитием вторичных метаболических расстройств, что может сопровождаться развитием дистрофических изменений в миокарде и нарушением его сократительной способности. ЖДА приводит к нарушениям белкового обмена с возникновением дефицита белков в организме, что приводит к развитию отеков у беременной. При ЖДА развиваются дистрофические процессы в матке и плаценте, которые ведут к нарушению ее функции и формированию плацентарной недостаточности. При дефиците железа у беременных увеличивается риск развития осложнений в родах, а в отсутствие своевременной и адекватной терапии может возникнуть дефицит железа и у плода. Он не получает в достаточном количестве необходимые питательные вещества и кислород, вследствие чего возникает задержка развития плода (в 25 % случаев) [4, 9, 13, 23, 29]. Анемия является фактором риска развития внутриутробной патологии: инфицирования и гипотрофии плода.
Частота поздних гестозов при анемии у беременных достигает 29 %, что существенно выше средних значений в популяции [4]. Другими осложнениями беременности при ЖДА являются угроза прерывания беременности (20– 42 %), артериальная гипотония (40 %), преждевременная отслойка плаценты (25–35 %), преждевременные роды (11–42 %). Роды часто осложняются кровотечениями, возникающими в 3–4 раза чаще, чем у здоровых женщин [9, 24]. Частота мертворождаемости возрастает до 11,5 % за счет антенатальной гибели плода. В послеродовом периоде могут возникать различные воспалительные осложнения (12 %) [3, 12, 21, 32]. Кроме того, ЖДА матери приводит к снижению иммунного статуса у ребенка, способствует развитию у него аллергических реакций (20,6 % детей до года); анемия обнаруживается у 23,1 % таких детей [11, 25, 34)].
С учетом вышеизложенного эффективное лечение ЖДА и коррекция железодефицитных состояний являются сегодня чрезвычайно актуальной задачей. Помимо устранения этиологических факторов и проведения необходимой симптоматической терапии основу терапии ЖДА составляют лечебное питание и лечение железосодержащими препаратами [2, 20, 23].
Лечебное питание должно максимально и полноценно обеспечивать организм необходимыми для кроветворения пищевыми веществами. В диете необходимо увеличить до 110– 120 г (доза для детей с 13 лет и взрослых) содержание легкоусвояемого белка: яичный белок (белковые омлеты), нежирный творог, морепродукты (рыба, кальмары, креветки, мидии и др.), мясопродукты (в т. ч. печень) [7, 17, 31]. Белки необходимы для лучшего усвоения железа, построения эритроцитов и образования гемоглобина. Избыток жиров ухудшает кроветворение, поэтому их количество уменьшают до 70–75 г за счет жирных сортов мяса и рыбы. Содержание углеводов должно оставаться на прежнем уровне – 400–450 г. В диете рекомендуется увеличивать количество кроветворных микроэлементов, витамина С и витаминов группы В [7, 11, 20, 23].
Роль отдельных продуктов как источников железа определяется не только его количеством, но и степенью усвоения организмом. Поступившее с пищей железо частично всасывается из кишечника в кровь. Наиболее хорошо усваивается железо из мясных продуктов, рыбы, соков с мякотью, фруктов и ягод [13, 27, 34]. Диета при ЖДА должна включать такие богатые железом продукты, как печень и другие субпродукты (сердце, почки, селезенка), горох, фасоль, шпинат, абрикосы, чернослив, гранатовый сок, яблоки, гречневая и овсяная крупы, шоколад.
Максимальное всасывание железа в кишечнике из пищевых продуктов следующее: молочные продукты и яйца – 5 %, зерновые (крупа и хлеб), бобовые, овощи и фрукты – 5–10 %, рыба – 15 %, мясо – 30 %. Фактическое всасывание железа из продуктов питания в среднем ниже в 2 раза. Усвоение железа зависит и от состава рациона питания. Всасыванию железа в кишечнике способствуют органические кислоты соков различных ягод и фруктов. В зерновых и бобовых продуктах и некоторых овощах содержатся фосфаты, фитины и щавелевая кислота, препятствующие всасыванию железа. При добавлении мяса или рыбы к этим продуктам усвоение железа улучшается, при добавлении молочных продуктов не меняется, а при добавлении яиц – ухудшается. Подавляет усвоение железа крепкий чай.
Среди людей, уже страдающих ЖДА, восстановление уровня гемоглобина только за счет диеты представляется достаточно проблематичным, т. к. человек просто не способен регулярно съедать продукты питания, содержащие необходимое количество железа (особенно если продолжается его потеря). Диета для коррекции анемии обычно назначается одновременно с основным лечением препаратами железа и продолжается (по возможности) весь период сохранения риска развития ЖДА [11, 19, 22].
Лечение железосодержащими препаратами преследует несколько целей: устранение дефицита железа (терапия насыщения), борьба с анемией и проведение противорецидивной терапии [5, 14, 28, 32].
История применения препаратов железа берет начало из XIX в. Еще в 1832 г. Pierre Blaud предложил использовать для лечения “малокровия” сульфат железа, впоследствии названный его именем (“таблетки Бло”). Следующее столетие ознакомило врачей и их пациентов с другими препаратами железа. В практику были внедрены разнообразные по названию и составу сульфат, лактат, глюконат, фумарат, сукцинат и другие простые соли железа. Как показали результаты длительного наблюдения за больными, все эти препараты незначительно различаются по своей эффективности, обеспечивая лишь чуть больший или меньший процент утилизации железа организмом. Было также показано, что у них отсутствуют существенные различия в отношении безопасности и частоты побочных эффектов [2, 10, 14, 20, 26].
В настоящее время показано, что основной причиной побочных эффектов и непереносимости препаратов железа являются свободные ионы железа, входящие в их состав. В многочисленных исследованиях доказано, что всасывание любой простой соли железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) происходит с высвобождением этих ионов. Поэтому для повышения эффективности лечения были предложены т. н. неионные препараты железа, одним из которых является Мальтофер –железа [III] гидроксид полимальтозат [9, 13, 18, 27, 29, 32].
Железо в гидроксид-полимальтозном комплексе находится в связанном виде, подобном состоянию железа в ферритине. Комплекс стабилен и не расщепляется в обычных физиологических условиях, не выделяет железо в виде свободных ионов, по структуре сходен с естественными соединениями железа. Его молекула имеет большую молекулярную массу –50 кД, которая настолько велика, что ее диффузия через мембраны слизистой оболочки кишечника приблизительно в 40 раз меньше, чем у гексагидрата железа (II). Комплекс состоит из центральной решетки, образованной ядрами трехвалентного железа, окруженной массой молекул полимальтозы. Он не обладает прооксидантными свойствами, которые могут приводить к окислению липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Кроме того, препарат не содержит декстранов, повышающих вероятность развития анафилактических реакций [4, 12, 14, 25, 29, 34].
В связи с вышеизложенным после приема Мальтофера внутрь только железо комплекса всасывается преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке за счет активной абсорбции, при помощи обмена с железосвязывающими белками, находящимисяв гастроинтестинальной жидкости и в эпителии слизистой оболочки ЖКТ. Необходимо подчеркнуть, что из кишечника железо поступает в кровь только путем активного всасывания, что объясняет невозможность передозировки и интоксикации препаратом в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Степень абсорбции зависит от выраженности дефицита железа (чем больше дефицит, тем выше абсорбция) и от дозы препарата (чем выше доза, тем хуже абсорбция). Не всосавшаяся часть железа выводится из организма с калом [17, 30, 33].
Экспериментальное изучение влияния Мальтофера на репродукцию у животных не выявило какого-либо риска для плода. Результаты контролируемых исследований беременных женщин не продемонстрировали каких-либо вредных воздействий препарата на мать и плод в I триместре беременности. Не обнаружено доказательств тератогенного воздействия Мальтофера во время I триместра, т. е. возможность его отрицательного влияния на плод маловероятна [2, 7, 9, 11, 12, 21, 23, 28, 32].
Клинический опыт показывает, что пероральные препараты железа, особенно простые его соли, вызывают неприятные побочные явления, включающие тошноту, боли в животе, диарею и запор. Индивидуальная чувствительность к терапии железом варьируется. Стандартные железосодержащие препараты, такие как сульфат железа, рекомендуется принимать перед едой во избежание снижения всасывания, которое обычно происходит при их приеме вместе с пищей [2, 7, 10, 14, 21, 23, 28, 33]. Однако, поскольку прием этих препаратов натощак сопряжен с повышением частоты побочных эффектов (включая повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки), большинство врачей рекомендуют принимать их вместе с пищей, что, естественно, нарушает абсорбцию [2, 8, 11, 21, 27, 30].
Во время фармакокинетических и клинических исследований, проведенных с применением препарата Мальтофер, доказано, что компоненты пищи и другие лекарства не снижают биодоступность железа [25]. Более того, установлено, что всасывание железа при приеме Мальтофера даже увеличивается, если препарат принимается вместе с пищей [10, 12, 21, 30, 34]. Поэтому Мальтофер может приниматься во время еды и одновременно с другими препаратами в отличие от простых солей железа, которые рекомендуется принимать минимум за час до приема пищи.
В настоящее время Мальтофер включен в протокол ведения больных ЖДА, утвержденный МЗ РФ в 2004 г. [16]. Согласно указанному документу, продолжительность лечения клинически выраженного дефицита железа (ЖДА) составляет 3–5 месяцев до нормализации уровня гемоглобина. После этого прием препарата следует продолжить в дозировке для лечения ЛДЖ в течение еще нескольких месяцев, а для беременных – минимум до родов для восстановления запасов железа. Продолжительность терапии ЛДЖ составляет 1–2 месяца.
Доза препарата рассчитывается индивидуально и адаптируется в соответствии с общим дефицитом железа по следующей формуле:
Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × (нормальный уровень гемоглобина – уровень гемоглобина больного) (г/л) × 0,24 + железо запасов (мг).
Данные по безопасности, полученные во время клинических исследований препарата Мальтофер, свидетельствуют о низкой частоте побочных эффектов, что обеспечило большую комплаентность лечения по сравнению с препаратами простых солей железа, особенно беременных женщин, младенцев и детей. Только в редких случаях наблюдались симптомы раздражения ЖКТ, такие как чувство переполнения желудка, давление в области эпигастрия, тошнота, запор или диарея [5, 8, 18, 23, 26, 29, 32].
Опубликованы результаты клинического наблюдения 89 женщин с низкими уровнями гемоглобина и гематокрита, получавших Мальтофер [32]. Лечебная доза составила 2 таблетки в день в течение от 1 до 6 недель. Отмечено значительное увеличение уровня гемоглобина и гематокрита даже после короткого курса лечения, хотя некоторые больные получили одновременную терапию тетрациклином. Кроме того, установлено, что препарат хорошо переносится: 97,6 % больных оценили переносимость лекарства как хорошую или очень хорошую.
Проведен сравнительный анализ эффективности и переносимости лечения 40 беременных женщин с ЖДА двумя препаратами железа для внутримышечного введения – Мальтофер (1-я группа, 20 женщин) и Феррум Лек (2-я группа, 20 женщин). Показано, что прирост гемоглобина за день и за весь период лечения (10 дней) для женщин 1-й группы составил 0,65 ± 0,02 и 13,6 ± 0,52 г/л, 2-й группы – 0,23 ± 0,02 и 4,9 ± 0,58 г/л соответственно. При введении препарата Мальтофер у одной пациентки отмечена гиперемия в месте введения. При введении препарата Феррум Лек в одном случае наблюдалась анафилактическая реакция, потребовавшая отмены препарата, еще в двух случаях отмечено покраснение кожи в месте введения препарата. Таким образом, Мальтофер для внутримышечного применения как высокоэффективное и безопасное средство является препаратом выбора при лечении беременных женщин с ЖДА [14].
В другом исследовании у 39 пациенток в III триместре беременностис уровнем гемоглобина 90–110 г/л определяли уровень гемоглобина и ферритиновый статус, общая железосвязывающая способность, насыщение ферритина железом до и после антианемической терапии, а также в пуповинной крови после рождения ребенка. Рандомизированно пациентки были разделены на две группы. В 1-й группе применялся Ферроградумет (105 мг железа в 1 таблетке) по 1 таблетке 2 раза в день в течение 30 дней; во 2-й группе – Мальтофер Фол (100 мг железа в 1 таблетке) по 1 таблетке в день в течение 30 дней. После проведения феррокоррекции уровень гемоглобина в 1-й и 2-й группах достоверно увеличился со 100 до 115 и 121 г/л соответственно. Не выявлено достоверных различий между показателями гемоглобина в группах после лечения [21].
Таблица.Суточные дозировки (мг) препаратов железа (III) гидроскид-полимальтозного комплекса (уровень доказательности – А).
Исследование пуповинной крови показало, что при приеме Мальтофера Фол уровень ферритинового статуса, железосвязывающей способности плазмы и насыщение ферритина железом оказались достоверно выше аналогичных показателей на фоне приема Ферроградумета.
В другое открытое параллельное исследование были включены 90 беременных женщин (срок беременности – 3–5 месяцев), получавших в течение 8 недель препарат Мальтофер Фол жевательные таблетки (100 мг Fe + 350 мкг фолиевой кислоты), или фумарат железа (100 мг Fе + 350 мкг фолиевой кислоты + витамин В12), или сульфат железа (150 мг Fe + 350 мкг фолиевой кислоты). В начале лечения, на 4-й и 8-й неделях терапии определяли уровни фолиевой кислоты, витамина В12, гематокрита, гемоглобина, количество эритроцитов, уровни железа сыворотки, трансферрина и ферритина. Во всех трех группах женщин отмечен одинаковый ответ на терапию препаратами железа. Не обнаружено различий между терапевтической эффективностью гидроксид-полимальтозного комплекса и простых солей железа. При приеме препарата Мальтофер Фол достигнут более высокий уровень фолиевой кислоты, чем при приеме препарата фумарата железа (р < 0,05) [25].
Другие исследователи [22] оценили Мальтофер Фол как высокоэффективный препарат железа, обладающий отличной переносимостью. Такой вывод был сделан на основании обследования и лечения 30 беременных женщин в III триместре, которые в течение 30 дней получали 100 мг гидроксид-полипальтозного комплекса в таблетках, кроме того, содержащих 0,5 мг фолиевой кислоты и 0,2 мг цианкобаламина. На 30-й день лечения значительно увеличились средние уровни гематокрита, гемоглобина, эритроцитов и фолиевой кислоты в плазме (р < 0,01) по сравнению с исходными данными. Лишь трое пациенток предъявляли жалобы на тошноту или боли в эпигастрии, но это не привело к отказу от лечения.
На основании анализа данных литературы можно сделать вывод, что при ЖДА и железодефицитных состояниях неионные препараты железа, например Мальтофер, обладают выраженной терапевтической эффективностью и имеют высокую безопасность. Они характеризуются хорошей переносимостью со стороны ЖКТ, не взаимодействуют с компонентами пищи и применяемыми одновременно хелатными лекарственными средствами. Указанные препараты железа выпускаются в различных лекарственных формах, что делает возможным проведение лечения пациенток всех возрастных групп с различной тяжестью анемии и обеспечивает высокую комплаентность терапии.
Таким образом, появление группы неионных препаратов железа открывает новые возможности в терапии ЖДА и профилактике железодефицитных состояний, что позволяет повышать эффективность и переносимость лечения, а также проводить активную профилактику дефицита железа в организме. Это снижает вероятность осложнений ЖДА, а также риск развития патологии беременности и заболеваний новорожденного при развитии ЖДА у беременных женщин.
Информация об авторе:
Чушков Юрий Васильевич – доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО
“Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ.
Тел. 8 (499) 248-69-56, e-mail: yury-chushkov@rambler.ru
