Несмотря на наличие большого числа препаратов местного и системного действий для лечения акне и многочисленных исследований, посвященных их изучению, проблема выбора эффективного и безопасного средства для лечения угревых высыпаний по-прежнему остается актуальной. Акне встречается у 85 % юношей и девушек в возрасте от 12 до 24 лет, у 11 % – 25–34 лет, а у 3 % высыпания сохраняются до 35 лет и старше.
Среди клинических вариантов угревой болезни (УБ) наиболее распространена папуло-пустулезная форма, встречающаяся у 70–80 % больных. Комедональная форма и конглобатные угри отмечаются у 10–15 % пациентов [1, 2].
В настоящее время для лечения УБ используются топические и системные ретиноиды, препараты азелаиновой кислоты (АЗК), антибактериальные и противовососпалительные средства, комбинированные топические препараты, антибиотики, у женщин – оральные контрацептивы с антиандрогенным эффектом. Тактика лечения УБ зависит от степени выраженности и распространенности высыпаний, возраста, пола, наличия сопутствующей патологии.
При назначении топических противоугревых препаратов следует учитывать, что все современные наружные лекарственные средства должны назначаться при акне на длительный срок. Поэтому такие препараты помимо высокой эффективности должны характеризоваться хорошей комлаентностью и иметь минимум побочных эффектов. Следует помнить, что существенными недостатками антибиотиков являются снижение их эффективности при длительном применении из-за формирования к ним резистентности микроорганизмов и развитие аллергических реакций. Так, с 1976 по 1996 г. частота случаев резистентности Propionibacteriumacnesк эритромицину, клиндамицину и тетрациклину возросла с 20 до 62 %. У пациентов с сформировавшейся резистентностью к местным формам антибиотиков отмечается невосприимчивость и к системной антибиотикотерапии. При назначении бензоила пероксида (БПО) следует учитывать ограничения его применения по возрасту, развитие сухости кожи и контактного дерматита, невозможность одновременного использования с косметическими средствами, а также применения у беременных. Использование топических ретиноидов нередко приводит к развитию контактного дерматита, особенно у молодых девушек и лиц с чувствительной кожей, выраженной сухости и шелушению. Топические ретиноиды недопустимо использовать беременным и кормящим, сочетать с применением духов и косметики. Использование цинка гиалуроната ограничено его низкой эффективностью [3–6].
В отличие от вышеперечисленных наружных противоугревых средств азелаиновая кислота обладает наименьшим спектром побочных действий, активно воздействуя на ведущие патогенетические механизмы формирования акне, обладая выраженным антигиперкетатотическим, противовоспалительным и противомикробныим действием. Даже при длительном применении к ней не развивается резистентность со стороны микроорганизмов, участвующих в воспалительном процессе при угревой болезни. Поэтому препарат “Скинорен” можно использовать длительно, не опасаясь снижения чувствительности патогенной микрофлоры.
Большое значение также имеют фотосенсибилизирующие свойства лекарственных средств, которые могут привести к развитию фотодерматозов (фототоксических и фотоаллергических реакций), проявляющихся на гистологическом уровне некрозом кератиноцитов, эпидермальным отеком, вазодилатацией, нейтрофильномакрофагальной лимфоцитарной инфильтрацией.
Термином “фотодерматоз” обозначают избыточную реакцию на световое, обычно солнечное, излучение, которая развивается через минуты, часы или сутки после облучения и длится от нескольких дней до нескольких недель и даже месяцев. Первый этап в патогенезе фотодерматозов – поглощение кожей энергии солнечного излучения. Молекулы, поглощающие фотоны, называются хромофорами. После взаимодействия фотона с хромофором молекула хромофора переходит в возбужденное состояние, передает энергию молекулам кислорода и других веществ. В конечном счете поглощенная энергия рассеивается, не причиняя вреда, либо вызывает повреждение молекул, клеток и тканей, которое приводит к развитию фотодерматоза [7, 8].
Роль хромофора могут играть: 1) экзогенные молекулы – лекарственные средства топического и системного действия; 2) эндогенные молекулы, в норме присутствующие в коже или появляющиеся там в результате метаболических нарушений. Кроме того, под действием солнечного света образуются соединения экзогенных и эндогенных молекул, которые приобретают антигенные свойства и запускают иммунные реакции [7].
Обычно фотодерматозы локализуются на открытых участках кожи, наиболее сильно подверженных инсоляции: лицо, шея, V-образная область, верхние конечности. Наиболее частой причиной фотодерматозов на фоне УФ-излучения являются местные и системные лекарственные средства. Медикаментозные дерматиты можно разделить на две группы: фототоксические и фотоаллергические реакции.
Фототоксические реакции встречаются часто, напоминают солнечный ожог, развиваются сразу или спустя несколько часов вслед за инсоляцией по типу простого дерматита без участия специфических иммунных реакций. Фотоаллергические медикаментозные реакции встречаются реже, имеют различную морфологическую структуру (чаще напоминают аллергический дерматит), развиваются при участии специфических иммунных механизмов. Они не возникают после первого контакта с ультрафиолетовыми (УФ) лучами, развиваясь только после более или менее продолжительного инкубационного периода.
Наиболее часто фототоксические реакции провоцируются антимикробными средствами (тетрациклинами и др.), антидепрессантами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными средствами. Развитию фотоаллергических реакций также способствуют антисептики, сульфаниламиды, парааминобензойная кислота, ароматизирующие средства. Стоит отметить, что фототоксические реакции, возникающие при применении топических средств, имеют более тяжелый характер по сравнению с реакциями, вызываемыми препаратами системного действия. Кроме того, развитие фотодерматоза во многом определяется фототипом кожи, т. е. уровнем ее естественной защищенности от УФ-излучения. В адаптации кожи к воздействию внешних факторов основное значение имеют частично проницаемый роговой слой эпидермиса (механическая защита) и пигмент меланин, действие которого направлено на уменьшение поглощения УФ-излучения ДНК и другими компонентами клетки. Несмотря на эффективность этих механизмов, они не всегда способны полностью защищать кожу от неблагоприятного воздействия солнечного излучения [8].
Как известно, чувствительность кожи к солнечному свету зависит от ее типа. Согласно Фицпатрику, по чувствительности к солнечному свету выделяют шесть типов кожи:
- I тип (кельтский): белая кожа, светлые волосы, голубые или карие глаза, веснушки;
- II тип (светлокожий европейский): светлая кожа, рыжеволосые или светлые шатены, голубые или карие глаза;
- III тип (темнокожий европейский): светлая кожа, любой цвет волос и глаз;
- IV тип (средиземноморский): светлая или коричневая кожа, темные волосы и глаза;
- V тип (индонезийский): коричневая кожа, черные волосы и глаза;
- VI тип (афроамериканский): черная кожа, черные волосы и глаза.
Меланиновые пигменты кожи обладают фотопротекторными свойствами. Люди с I и II фототипами относятся к мелано-дефицитному типу, они вырабатывают феомеланин, являющийся нестабильной формой пигмента. Он легко окисляется по свободнорадикальному механизму в условиях избыточного облучения УФ-лучами и не способен выполнять защитные функции. Люди с III и IV фототипами относятся к мелано-компетентному типу и способны вырабатывать устойчивую форму пигмента эумеланин, обеспечивающую надежную защиту от УФ-излучения. Люди, обладающие V и VI фототипами кожи, генетически относятся к мелано-протекторному типу и имеют самую высокую степень защиты от повреждающего действия солнечного света, поэтому фотодерматозы развиваются у них крайне редко. В России наиболее часто встречаются люди со II и III типами кожи [7, 9].
Спектр электромагнитного излучения, испускаемого солнцем, можно разделить на следующие диапазоны: УФ-излучение (С, В, А), видимый свет (УФ-R), инфракрасное излучение и радиоволны. Наибольшей биологической активностью и повреждающим действием на кожу обладает УФ-излучение.
Существует три типа УФ-излучения: УФ-С – коротковолновое, УФ-B – средневолновое и УФ-A – длинноволновое. УФ-С-лучи задерживаются озоновым слоем стратосферы и не участвуют в развитии фототоксических реакций. УФ-B-лучи лишь частично задерживаются озоновым слоем и достигают поверхности земли, хотя практически не проникают через стекло. Более 70 % этих лучей отражаются роговым слоем кожи, небольшая часть проникает в эпидермис, а около 10 % – в верхние слои дермы, вызывая солнечные ожоги, злокачественные новообразования кожи, пигментацию. УФ-A-лучи не задерживаются озоновым слоем, проходят через стекло и роговой слой кожи глубоко в дерму, потенцируя действие УФ-B-лучей. В большинстве случаев именно они и вызывают фоточувствительные реакции кожи [8, 10].
Итак, чтобы лекарственный препарат мог иметь фотосенсибилизирующие свойства, он должен действовать в качестве хромофора, т. е обладать способностью поглощать свет. Как известно, в развитии данных реакций участвуют УФ-A-, УФ-Ви УФ-R-лучи. Поглощение света кожей находится в волновом диапазоне 290–700 нм. При этом большое значение имеет спектр абсорбции УФ-лучей лекарственным препаратом, наносимым на кожу. Фототоксические реакции возникают у 100 % населения при приеме (нанесении на кожу) достаточной концентрации лекарственного средства и воздействии света соответствующей длины волны, обладающей хромоформными свойствами. Таким образом, при назначении препаратов необходимо учитывать наличие или отсутствие у них фотосенсибилизирующих свойств. Как следует из таблицы, спектр абсорбции всех ретиноидов находится в зоне УФ-А/УФ-В-лучей, что делает невозможным применение этих препаратов в период активного солнечного излучения (весна–лето), во время фототерапии, при посещение соляриев, а также у лиц с врожденной повышенной чувствительностью к солнечному свету. В случаях, когда невозможно избежать контакта с солнечным светом (УФ-излучением), следует использовать фотозащитные кремы и максимально закрытую одежду. Применение БПО в период активной инсоляции также запрещено, т. к. он адсорбирует УФ-А-, УФ-Ви УФ-R-лучи. Клинический случай реакции фоточувствительности после применения ВПО был описан Jeanmougin и соавт. еще в 1983 г. Известно, что под воздействием УФ-В БПО распадается с образованием бензоильных и фенильных радикалов, обладающих высокой фотохимической активностью. Благодаря частому использованию тетрациклины – самая частая причина развития фототоксических реакций, наибольшей фоточувствительностью обладает доксициклин. Область УФ-поглощения эритромицина частично находится в зоне УФ-В-лучей (275–300 нм), что существенно ограничивает применение препаратов, содержащих данный антибиотик в летний период [7, 11].
Таблица.Фотосенсибилизирующие свойства лекарственных средств, применяемых при УБ.
В отличие от других препаратов, используемых для лечения акне, азелаиновая кислота (Скинорен [гель, крем]) абсорбирует УФ-С-лучи, которые практически полностью рассеиваются в атмосфере и не принимают участия в развитии фототоксических реакций. Поэтому ее препараты не обладают фотосенсибилизирующими свойствами и могут применяться вне зависимости от активности инсоляции, в т. ч. и в летний период.
АЗК – это встречающаяся в природе насыщенная дикарбоксильная кислота (относится к классу 1,7-гептандикарбоновых кислот). Незначительное количество АЗК образуется в организме человека, поэтому она характеризуется хорошей переносимостью. Препараты АЗК (гель 15 %, крем 20 %) разрешены к применению для лечения УБ у беременных и кормящих, что свидетельствует об их системной безопасности и отсутствии тератогенного и эмбриотоксического действия, не имеют ограничений по возрасту, сочетаются с духами и косметическими средствами, что является дополнительным преимуществом при назначении препарата женщинам. Препараты АЗК представлены под торговым названием “Скинорен/Финацеа” в более чем 80 странах мира, в т. ч. в США.
АЗК нормализует процесс дифференцировки кератиноцитов и устраняет фолликулярный гиперкератоз путем угнетения синтеза ДНК кератиноцитов, уменьшая тем самым их количество. Кроме того, АЗК оказывает выраженное действие на заключительные стадии кератинизации, препятствуя образованию комедонов. По данным Gupta и Gover, АЗК уменьшает синтез тонофиламенов и кератоглиановых гранул, что в итоге приводит к деблокированию выводного протока фолликула [13, 14].
АЗК оказывает выраженное антибактериальное действие – подавляет жизнедеятельность бактерий Р. acnes и Staphylococcus epidermidis. Этот ее эффект связан с уменьшением содержания свободных жирных кислот в липидах рогового слоя, ингибированием синтеза бактериальных протеинов и ДНК, угнетением аэробного дыхания и анаэробной ферментации бактерий, вследствие чего снижается микробное обсеменение кожи. Уже через 3 месяца от начала применения АЗК Р. acnes в устьях фолликулов практически не обнаруживаются. Препарат эффективен при акне как пероральный тетрациклин и топический эритромицин, однако в отличие от антибиотиков не вызывает развития бактериальной резистентности, аллергических реакций и фоточувствительности [1, 12].
Противовоспалительный эффект АЗК обусловлен ингибированием окислительных процессов в нейтрофильных гранулоцитах и снижением выработки ими свободнорадикальных форм кислорода – основных участниц воспалительных реакций [14].
К дополнительным терапевтическим эффектам АЗК относят депигментирующее действие. Она подавляет избыточную активность меланоцитов, ингибируя тирозиназу, причем избирательно действует только на гиперактивные клетки, что делает полезным ее применение при постакне. В отличие от других отбеливающих лекарственных средств АЗК не повышает фоточувствительность кожи к солнечным лучам, что делает возможным ее применение в период активной инсоляции. Уникальные дерматокосметологические свойства АЗК (отбеливание, себорегуляция, уменьшение толщины кожи) позволяют широко применять ее в комбинации с косметологическими процедурами. Сочетание с химическими пилингами дает отличный эстетический результат, а также служит дополнительной профилактикой возможных осложнений после проведения подобных процедур. АЗК с успехом может быть использована в качестве подготовительного этапа для профилактики постпилинговой гиперпигментации, более равномерного проникновения и распределения химической кислоты в кожном покрове. При выборе формы препарата следует учитывать тип кожи пациента: гель рекомендован для жирной кожи, крем – для нормальной и сухой [14].
В исследовании Ю.Н. Перламутрова и К.Б. Ольховской была подтверждена высокая клиническая эффективность и безопасность 15 %-ного геля АЗК в терапии 30 пациентов – 7 с легкой, 23 – со среднетяжелой формами акне. У 73,3 % больных наступило полное излечение. Препарат применяли 2 раза в день в течение 4–6 месяцев. По мнению авторов, АЗК также следует рекомендовать для проведения противорецидивных мероприятий у пациентов с акне [15].
Jansen T. и соавт. изучали эффективность АЗК в виде 15 %-ного геля у 1243 пациентов с легкой и среднетяжелой формами акне. Препарат назначали 2 раза в день на срок от 8 до 210 дней. У 65 % больных АЗК была назначена в качестве монотерапии, у 35 % – в комбинации с другими топическими или системными средствами. Через 8–12 недель применения у 43% пациентов выявлено улучшение кожного процесса, у 36,1 % – выраженное улучшение. Хорошая или очень хорошая переносимость препарата отмечена почти у 96 % больных. Авторами был сделан вывод о том, что 15 %-ная АЗК в форме геля эффективна как в виде монотерапии, так в комбинации с другими лекарственными средствами [16].
Терапевтическая эффективность 15 %-ного геля АЗК при лечении 1200 пациентов с папуло-пустулезными акне подтверждена в европейском одногодичном многоцентровом двойном рандомизированном исследовании. После проведенной терапии наблюдался регресс папул и пустул в среднем на 70–71 %, побочных эффектов пациентами отмечено не было. Был продемонстрирован хороший профиль эффективности и безопасности 15 %-ного геля АЗК как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противоугревыми средствами. Большинство (81,9 %) врачей отмечали улучшение в кожном статусе через 34,6 дня терапии, а 93,9 % – сообщили о полном регрессе высыпаний через 73,1 дня. Более 95 % пациентов были более удовлетворены результатами лечения при хорошей его переносимости по сравнению с предыдущими методами терапии [17].
Racheva и соавт. изучали эффективность 15 %-ного геля АЗК у 25 пациентов (16 женщин и 9 мужчин) с комедональными и папуло-пустулезными высыпаниями. Препарат назначали 2 раза в сутки сроком от 4 до 8 недель в зависимости от степени тяжести кожного процесса. Контроль над проводимой терапией осуществляли каждые две недели. В результате лечения 88 % пациентов отметили полный регресс высыпаний [18].
Под наблюдением И.М. Корсунской и соавт. находился 31 пациент с легкой формой акне, с локализацией высыпаний в области лица (20 девушек и 11 юношей) в возрасте от 13 до 22 лет (в среднем 17,5 лет). Давность заболевания составила от 3 месяцев до 6 лет (в среднем около года). Всем больным была назначена монотерапия 15 %-ным гелем АЗК 2 раза в сутки сроком от 1,5 до 3 месяцев с последующим динамическим наблюдением каждые 2 недели. Клиническое улучшение и излечение отмечено у 96,8 % пациентов при хорошей переносимости и отсутствии побочных реакций. Авторы подчеркивают, что курс лечения для достижения его клинического эффекта должен составлять не менее месяца [19].
Выводы
- АЗК (гель 15 %, крем 20 %) в отличие от других противоугревых средств не обладает фотосенсибилизирующими свойствами, т. к. препарат чувствителен к УФ-С-лучам, которые практически полностью рассеиваются в атмосфере и не принимают участия в развитии фототоксических реакций, что делает возможным применение препарата в любое время года вне зависимости от солнечной активности, а в летнее время АЗК (Скинорен) является препаратом выбора.
- АЗК, воздействуя на основные патогенетические механизмы развития акне, является высокоэффективным и безопасным препаратом в терапии УБ.
- Для достижения выраженного и стойкого терапевтического эффекта необходимо длительное назначение препаратов АЗК, что предотвращает возможность развития новых воспалительных и невоспалительных акне.
- Противомикробная активность АЗК, отсутствие резистентности, аллергических реакций и фоточувствительности позволяют рекомендовать ее как препарат первой линии при папуло-пустулезной форме акне, особенно летом.
Информация об авторах:
Белоусова Татьяна Алексеевна – доцент кафедры кожных и венерических болезнейГОУ ВПО “Первый МГМУ им И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития.
E-mail: belka-1147@mail.ru;
Горячкина Мария Владимировна – кандидат медицинских наук, врач-дерматовенерологГОУ ВПО “Первый МГМУ им И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития.
E-mail: ultra1147@mail.ru;
Гусева Софья Давыдовна – главный врач КВД № 16.
Тел. 8 (499) 619-68-63
