В настоящее время отмечен большой интерес к изучению вазорегулирующей функции
эндотелия при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий, гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы. Исследование R. Furchgott и J. Zawadzki в 1980 г. положили начало изучению вазомоторной функции эндотелия сосудистой стенки [1]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом
отводилась эндотелиальным клеткам, охарактеризованным как “сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь между кровью и тканями в критических ситуа-
циях” [1].
Метод визуализации просвета плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения через механическую стимуляцию эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии эндотелий-зависимой вазодилатации
(ЭЗВД).
В ряде крупных клинических исследований показано, что статины являются мощным средством в сниже-нии количества сердечно-сосудистых событий. В настоящее время известно множество плейотропных эффектов статинов, активно изучаются наиболее важные из них, в т. ч. способность статинов улучшать функцию эндотелия. Таким образом, эндотелий становится новой терапевтической мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [2–4].
Целью нашей работы явилось изучение ЭЗВД и основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН ишемической этиологии на фоне терапии розувастатином.
Материал и методы
Были обследованы 44 пациента:5 женщин и 39 мужчин в возрасте от 40 до 80 лет (средний возраст – 63,95 ± 9,54 года) с ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной ХСН I– IIБ стадий и I–IV функциональных классов (ФК) по классификации ОССН (Общество специалистов по сердечной недостаточности, 2010). Все пациенты ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ) различного срока давности – от 1 до 21 года (в среднем 10,61 ± 7,26 года).
Критерии включения в исследование:
• наличие ХСН I–IIБ стадий и I–IV ФК;
• перенесенный ИМ не ранее чем за 6 месяцев до включения в исследование;
• получение информированного согласия на участие в исследовании.
Критериями исключения из исследования были следующие:
• острый коронарный синдром;
• сердечная недостаточность неишемической этиологии;
• хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма в анамнезе;
• другие клинически значимые сопутствующие заболевания и состояния, требующие постоянного лечения;
• онкологические заболевания;
• острые воспалительные и инфекционные заболевания.
На момент включения в исследование все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по лечению ХСН (2010); при этом терапия не менялась (по группам препаратов) на протяжении по меньшей мере 6 последних месяцев. Медикаментозное лечение включало ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), β-адреноблокаторы, мочегонные препараты, при необходимости – нитраты, сердечные гликозиды.
На момент включения в исследование пациенты не принимали гиполипидемических препаратов или прекратили их прием не менее чем за 6 недель до исследования. Всем пациентам был назначен розувастатин (Мертенил, “Гедеон Рихтер”) в суточной дозе 20 мг однократно. Длительность терапии
составила 12 недель, после чего все пациенты были обследованы повторно. Все пациенты дали письменное согласие на добровольное участие в исследовании. Протокол испытания был одобрен на заседании этического комитета ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития. Всем пациентам исходно, а также спустя 3 месяца от начала исследования были проведены клиническое обследование; эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ); исследование вазорегулирующей функции с использованием пробы с реактивной гиперемией; исследование липидного спектра крови.
Эхо-КГ было выполнено по стандартному протоколу с оценкой систолической, диастолической функций и показателей ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) на ультразвуковом аппарате Vivid 3. Определены конечный систолический (КСР, см) и конечный диастолический (КДР, см) размеры ЛЖ, конечный систолический (КСО, мл) и конечный диастолический (КДО, мл) объемы ЛЖ с расчетом
фракции выброса (ФВ, %). При оценке диастолической функции определены скорости трансмитральных потоков в раннюю и позднюю диастолы (Е, А, см/с) и их соотношение (Е/А), а также
время изоволюмического расслабления миокарда (IVRT – isovolumic relaxation time), систолический миокардиальный стресс (МС), показатель ФВ/МС удельной контрактильности миокарда, предложенный K. Taniguhi и соавт. (2000) [5].
Исследование вазорегулирующей функции сосудов проведено с использованием пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВД) по методике D.S. Celermajer и соавт. (1992) с использованием ультразвука высокого разрешения [6]. Измерение правой плечевой артерии осуществлено с помощью линейного датчика 7 Мгц на ультразвуковом аппарате Vivid 3. Стимулом ЭЗВД была реактивная гиперемия, созданная манжетой, наложенной проксимальнее изучаемого участка. В манжете создавалось давление 200 мм рт. ст. на 5 минут, после чего давление устранялось, диаметр плечевой артерии и скорость кровотока измеряли сразу после снятия манжеты в течение 5 минут с интервалом в 30 секунд. Увеличение
диаметра плечевой артерии через 60–90 секунд на фоне реактивной гиперемии на 10 % и более считалось нормальной реакцией. Меньшую степень дилатации оценивали как патологическую реакцию.
Анализ данных осуществлен с применением параметрических и непараметрических методов статистики. Различия считали достоверными при р < 0,05. Результаты представлены в виде M ± m, где М – среднее, а m – стандартная ошибка.
Результаты и обсуждения
Все обследованные пациенты были разделены на две группы в зависимости от выраженности ремоделирования ЛЖ по данным Эхо-КГ, согласно критериям ОССН (2010) [7]. В группу А вошли 28 (64 %) пациентов с адаптивным ремоделированием ЛЖ, в группу В – 16 (36 %) пациентов, имевших дезадаптивное ремоделирование ЛЖ.
Клиническая характеристика пациентов и показатели морфофункциональных параметров сердца представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов и показатели морфофункциональных параметров сердца в зависимости от выраженности ремоделирования ЛЖ до и после лечения.
Как видно из табл. 1, пациенты группы В характеризовались более выраженным нарушением систолической и диастолической функций сердца и более высоким ФК ХСН.
На фоне приема розувастатина в суточной дозе 20 мг отмечена положительная динамика клинических проявлений ХСН, которые характеризовались достоверным снижением ФК ХСН и повышением толерантности к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой как в группе А, так и в группе В. Происходило заметное снижение массы миокарда, уменьшение КДО и КСО. Отмечено
улучшение сократительной способности миокарда, показатель ФВ/МС, характеризующий удельную контрактильность миокарда, увеличился на 14,2 и 36 % у пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием соответственно.
Благоприятное изменение структурно-функционального состояния ЛЖ сопровождалось улучшением
диастолической функции ЛЖ в виде положительного изменения структуры диастолического наполнения (Е/А) в обеих группах.
Больные хорошо переносили терапию розувастатином в суточной дозе 20 мг, клинически значимых побочных эффектов за период наблюдения отмечено не было. Ни в одной из групп у больных не было выявлено достовеного повышения уровня трансаминаз крови более чем в 3 раза от верхней границы нормы.
На фоне изменений показателей центральной гемодинамики у пациентов обеих групп происходили изменения и в периферической гемодинамике. В табл. 2 представлены данные, характеризующие функцию эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии до и на фоне лечения розувастатином в суточной дозе 20 мг.
Как видно из представленных данных, значения исходного диаметра правой плечевой артерии в исследуемом сегменте достоверно не отличались у пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием ЛЖ до и на фоне лечения. У пациентов группы В отмечено более выраженное нарушение ЭЗВД в отличие от пациентов группы А, у которых значения ЭЗВД не отличались от показателей здоровых субъектов. На фоне снижения прироста диаметра правой плечевой артерии
у пациентов группы В отмечено выраженное снижение прироста средней скорости кровотока, который составил 27,8 %. ЭЗВД периферических магистральных артерий является интегральной характеристикой структурнофункционального состояния эндотелия. Нарушение функции эндотелия
плечевой артерии позволяет с высокой степенью вероятности судить о состоянии эндотелиальной дисфункции и в коронарных артериях. В исследованиях ряда авторов получены убедительные доказательства системной дисфункции эндотелия у больных ИБС. A. Huang и соавт. показали, что степень выраженности дисфункции эндотелия является важным параметром, характеризующим риск развития сердечно-сосудистых осложнений [8].
Таблица 2. Состояние функции эндотелия у пациентов с адаптивным и дезадаптивным
ремоделированием ЛЖ до и после лечения.
На фоне приема розувастатина в суточной дозе 20 мг (табл. 2) отмечено улучшение ЭЗВД у пациентов группы В, а у пациентов группы А ЭЗВД осталась на том же уровне, что также можно расценивать положительно, потому что торможение процесса ХСН является одной из задач современной терапии данного синдрома. А поскольку нами в предыдущих исследованиях была отмечена тесная связь между
ремоделированием ЛЖ и состоянием ЭЗВД у больных ХСН, данные результаты лечения могут свидетельствовать о сдерживающем влиянии розувастатина на процесс структурного и функционального ремоделирования сердца и сосудов.
Увеличение уровня ЭЗВД плечевой артерии рассматривается как показатель выраженности сосудистого эффекта терапии. Так, у пациентов группы В спустя 3 месяца на фоне реактивной гиперемии диаметр плечевой артерии увеличился на 9,67 %, кроме того, произошла стабилизация
средней скорости кровотока в правой плечевой артерии и увеличение прироста средней скорости кровотока на фоне реактивной гиперемии у пациентов обеих групп.
Помимо значительного влияния на состояние функции эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии отмечен выраженный эффект терапии розувастатином на уровень холестерина и липидный спектр сыворотки крови (табл. 3).
Таблица 3. Динамика липидного спектра крови у пациентов с адаптивным и дезадаптивным
ремоделированием ЛЖ до и после лечения.
Все пациенты на момент включения в исследование по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), оценке риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний входили в группу высокого и очень высокого риска. Практически у всех пациентов спустя 3 месяца от начала лечения розувастатином в суточной дозе 20 мг был достигнут целевой уровень ЛПНП, согласно новым рекомендациям ВНОК (Всероссийского научного общества кардиологов, 2011). Так, в группе адаптивного ремоделирования отмечено снижение концентрации общего холестерина на 21,38 %
и ЛПНП на 21,14 %. В группе дезадаптивного ремоделирования ЛЖ уровень общего холестерина снизился на 14,9 %, а уровень ЛПНП – на 14,28 %. Следует отметить, что у пациентов, имевших дезадаптивное ремоделирование ЛЖ, уровень общего холестерина на момент начала терапии не
отличался от такового пациентов группы А.
Выводы
Обобщив результаты нашего исследования, можно сделать следующие выводы:
1. У пациентов с дезадаптивным ремоделированием ЛЖ на фоне ИБС имеет место выраженное сосудистое ремоделирование, которое проявляется резким снижением вазорегулирующей функции эндотелия.
2. На фоне дополнительного приема розувастатина в суточной дозе 20 мг у больных ХСН происходит
достоверное улучшение вазорегулирующей функции эндотелия, липидного спектра крови и показателей структурно-функционального ремоделирования сердца.
Ограничение исследования
Необходимо отметить, что некоторые пациенты с тяжелыми проявлениями ХСН имели завышенные показатели ЭЗВД на момент включения в исследование. Это может быть объяснено тем, что наши пациенты получали лечение согласно рекомендациям ОССН (2010), которое включало прием
ИАПФ, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов, β-адреноблокаторов и сердечных гликозидов.
В литературе имеются данные, что применение ИАПФ тоже приводит к улучшению функции эндотелия за счет уменьшения синтеза ангиотензина II, который оказывает мощное вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции АТ-1 рецепторов гладкомышечных клеток сосудов [9, 10].
