Актуальность проблемы остеопороза (ОП) определяется прежде всего его последствиями – переломами костей, приводящими к росту инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста. Эпидемиологические данные неутешительны: в Российской Федерации (РФ) в группу потенциального риска малоэнергетических переломов костей, обусловленных снижением их прочности на фоне ОП или остеопении, входит около 24% населения, или почти 34 млн человек [1]. Согласно данным Федерального центра профилактики ОП, среди городского населения России 24% женщин и 13% мужчин в возрасте старше 50 лет уже имели такие переломы [2]. Кроме того, ежегодно в нашей стране, по расчетным данным, происходит около 9 млн новых малоэнергетических переломов костей конечностей на фоне ОП, в т.ч. около 135 тыс. наиболее тяжелых переломов проксимального отдела бедренной кости [3].
Травматологи-ортопеды обычно являются первыми, а зачастую и единственными врачами, проводящими лечение пациентов с переломами костей на фоне ОП. Поэтому они могут и должны играть особую роль в лечении пострадавших с указанной патологией, выполняя не только необходимые хирургические манипуляции или операции, но и назначая специфическую фармакотерапию системного заболевания – ОП. При этом следует особо отметить, что после первого остеопоротического перелома костей борьба с обсуждаемым системным заболеванием, по сути, вступает в новую фазу, т.к. лечение осложненного ОП сложнее и дороже, а риск возникновения повторных малоэнергетических переломов возрастает в несколько раз [4, 5].
Не случайно, по современным представлениям, именно наличие малоэнергетического перелома в анамнезе служит основным критерием тяжелого ОП, для которого характерно возникновение одного или нескольких компрессионных переломов тел позвонков или одного из типичных остеопоротических переломов костей конечностей (дистального метаэпифиза лучевой кости, а также проксимальных отделов бедренной или плечевой кости) [6]. При этом обычные критерии Всемирной организации здравоохранения, определяющие выраженность ОП на основе оценки степени снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), по данным рентгеновской денситометрии (Т-критерий≤-2,5 SD), признаны менее информативными. Клиническая практика показала, что кость может быть весьма хрупкой и подверженной высокому риску переломов даже при небольшом снижении МПКТ, например до уровня остеопении. Именно эти соображения легли в основу концепции подсчета показателя 10-летней вероятности риска переломов костей – FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), учитывающего не только МПКТ, но и другие клинические факторы, среди которых прежде всего наличие малоэнергетических переломов [6].
Лечение пациентов с тяжелым ОП, у которых он осложнился малоэнергетическим переломом хотя бы одной из костей, сложное и, как правило, дорогостоящее. Перед травматологом встает трудная двуединая задача: добиться сращения перелома качественно измененной кости в обычные средние сроки и предупредить повторные переломы костей. При этом многие авторы отмечают, что использования в отношении таких больных только препаратов кальция и витамина D не достаточно, а требуется сложная комплексная антиостеопоротическая фармакотерапия с применением лекарственных средств из нескольких различных групп [6–8].
В настоящее время в арсенале средств для лечения ОП помимо упомянутых выше препаратов кальция и витамина D присутствуют две основные группы лекарств с доказанной эффективностью: антирезорбенты и костные анаболические средства. При этом группа антирезорбтивных костных препаратов включает несколько десятков наименований, прежде всего многочисленную подгруппу бисфосфонатов, применяющихся в клинической практике уже более 40 лет. Зато препаратов, обладающих доказанным анаболическим действием на костную ткань, значительно меньше [9, 10].
Необходимо отметить, что после введения в начале 2014 г. значительных ограничений по клиническому применению стронция ранелата [11] на основании данных о связанных с его приемом рисках тромбоэмболических осложнений, в обсуждаемой группе костных анаболиков в нашей стране остался, по сути, только один разрешенный препарат – синтетический аналог гормона паращитовидных желез терипаратид. Это лекарственное средство известно уже давно и зарегистрировано в РФ с 2004 г., но стало реально поставляться в нашу страну в виде препарата Форстео и применяться для лечения ОП только с 2013 г. [10]. Наибольший интерес, на наш взгляд, терипаратид представляет именно для травматологов-ортопедов, т.к. его уникальный анаболический механизм действия позволяет не только повышать МПКТ, но и улучшать ее качественные характеристики, а также оптимизировать процессы репаративной регенерации костной ткани при переломах. Именно поэтому указанный препарат был выбран в качестве объекта для написания настоящего обзора.
К настоящему времени структура биологически активного паратиреоидного гормона человека (ПТГ), содержащего 84 аминокислоты (ПТГ 1-84), полностью расшифрована [12]. Известно, что этот гормон распадается в почках, костях и паращитовидных железах на 3 основных фрагмента: С-концевой (карбокситерминальный), срединный и N-концевой (аминотерминальный). При этом специфической биологической активностью обладает только N-концевой фрагмент молекулы [13]. Экспериментальный синтез различных участков ПТГ показал, что именно N-концевая его часть, содержащая 34 аминокислоты (ПТГ 1-34), имеет такой же биологический эффект, как и ПТГ 1-84 [14]. В костях ПТГ 1-34 связывается с высокой аффинностью со специфическим G-протеином и воздействует на особый, воспринимающий рецептор (РТН/РТНгР), запускающий механизм действия этого гормона [15]. Детали такого воздействия и соответствующего влияния ПТГ 1-34 на процессы костного обмена изучены пока недостаточно полно. Однако анаболический эффект терипаратида (ПТГ 1-34), оказываемый им на костную ткань, однозначно связывают с увеличением продолжительности жизни остеобластов и остеоцитов за счет уменьшения частоты случаев их апоптоза (программированной клеточной гибели), но не влиянием на формирование новых поколений остеобластов [16].
Следует особо отметить: паратиреоидный гормон человека и терипаратид (ПТГ 1-34) действуют на костную ткань по-разному – в зависимости от режима их поступления в организм. Многочисленные опыты на экспериментальных животных показали, что при постоянном введении и значительном увеличение уровня указанных веществ в крови МПКТ снижается за счет преобладания процессов резорбции кости над костеобразованием [17–19]. Именно такой эффект наблюдается у человека при гиперфункции паращитовидных желез – гиперпаратиреозе. Однако при дробном (интермиттирующем) поступлении в организм с частотой один раз в сутки терипаратид (ПТГ 1-34) стимулирует костеобразование в губчатых и кортикальных структурах костей скелета за счет увеличения количества и активности остеобластов, что приводит к преобладанию костного формирования над костной резорбцией на ремоделирующихся участках костной ткани [20–22].
Синтетический терипаратид, применяющийся для фармакотерапии остеопороза, является активным фрагментом из 34 N-концевых аминокислот гормона паращитовидных желез человека и производится с использованием штамма бактерий посредством технологии рекомбинирования ДНК. Его физиологическое воздействие заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты, активность которых возрастает больше, чем активность остеокластов при ежедневном однократном введении. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа. Повышение уровней маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением содержания маркеров костной резорбции в моче. Кроме того, терипаратид (ПТГ 1-34) опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками.
В настоящее время к зарегистрированным в нашей стране показаниям к применению терипаратида относятся лечение ОП у женщин в постменопаузальном периоде; лечение первичного ОП или ОП, обусловленного гипогонадизмом, у мужчин; лечение мужчин и женщин с повышенным риском переломов костей, обусловленным вторичным ОП, развившимся на фоне длительной системной терапии глюкокортикостероидами [6, 10]. Перечисленные показания вполне обоснованы рядом высококачественных клинических исследований, проведенных в больших группах пациентов с соблюдением принципов доказательной медицины.
Поскольку в клинической практике наиболее часто встречается постменопаузальный ОП, основное клиническое исследование терипаратида включило 1637 пациенток с указанной патологией, осложненной одним или несколькими переломами позвонков. В результате проведенной терапии терипаратидом, продолжавшейся в среднем 18 месяцев, удалось достичь прироста МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедренной кости на 9,7 и 2,8% соответственно. Благодаря этому удалось также снизить относительный риск возникновения новых переломов тел позвонков на 84%, множественных переломов тел позвонков – на 94%, а невертебральных малоэнергетических переломов – на 53% [23].
В отношении изучения эффективности применения терипаратида для лечения ОП у мужчин наиболее существенным и достоверным оказалось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включившее 437 участников [24]. Они были рандомизированы в три группы, получавшие плацебо (n=147), 20 мкг терипаратида (n=151) и 40 мкг терипаратида (n=139) однократно и ежедневно. Кроме того, все пациенты принимали препараты, содержащие кальций, по 1000 мг и витамин D от 400 до 1200 МЕ в сутки. Длительность исследования составила 42 месяца, из которых прием терипаратида составил 11 месяцев, а остальное время заняло последующее наблюдение. При этом было установлено дозозависимое увеличение МПКТ по данным рентгеновской денситометрии. В частности, МПКТ в позвоночнике увеличилась на 5,9% у больных, получавших терипаратид в дозе 20 мкг/сут, и на 9,0% у тех, кому препарат вводили в дозе 40 мкг/сут. Указанный показатель в бедренной кости вырос на 1,5 и 2,9% соответственно.
У лиц, получавших терипаратид, наблюдалось дозозависимое увеличение маркеров как костеобразования, так и костной резорбции, но возрастание маркеров костного формирования было достоверно выше. Следует отметить, что небольшой период исследования не позволил достоверно оценить влияние инъекций терипаратида на риск переломов костей у мужчин. Вместе с тем увеличение МПКТ и изменения костного обмена у мужчин были вполне сопоставимы с таковыми в проведенном ранее многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании женщин с постменопаузальным ОП [25]. Это позволило предположить сходное влияние терипаратида на снижение риска переломов у мужчин.
Через 18 месяцев после окончания приема терипаратида 355 мужчин, включенных в обсуждаемое исследование, были обследованы снова. При этом у них не было отмечено снижения МПКТ. Более того, наблюдалась тенденция к увеличению этого показателя, что, возможно, было связано с приемом некоторыми из них антирезорбтивных костных препаратов после окончания введения терипаратида. Кроме того, было установлено, что к указанному сроку частота тяжелых и средней тяжести малоэнергетических переломов костей была достоверно ниже (на 83%) в группе, получавшей терипаратид, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [24].
Необходимо отметить, что последующие исследования продемонстрировали сходные результаты в отношении профилактики повторных остеопоротических переломов костей. Так, в одном из них на протяжении 30 месяцев снижение риска новых вертебральных переломов составило от 51 до 83% в группе из 1913 пациентов с болевым синдромом в спине [26].
В двух других исследованиях было показано снижение риска вертебральных и невертебральных переломов, обусловленное приемом терипаратида, у больных тяжелым ОП в возрасте старше 70 лет с высоким риском переломов на фоне очень низких значений МПКТ (ниже –3,0 стандартных отклонений по Т-критерию), а также у пациентов, имевших в анамнезе перелом проксимального отдела бедренной кости [27, 28].
Еще в одном рандомизированном клиническом исследовании, продолжавшемся на протяжении года, использование количественной компьютерной томографии позволило оценить площадь поперечных срезов позвонков (VCSA) и устойчивость их к компрессии на основе расчетного показателя, определяемого как произведение значений МПКТ и VCSA [29]. В исследовании приняла участие 51 женщина в постменопаузе. Все пациентки получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и проходили длительное лечение глюкокортикоидными препаратами в среднетерапевтических дозах. Женщины были рандомизированы в две группы сравнения: принимавших ЗГТ и терипаратид, а также получавших только ЗГТ.
Через год в группе пациенток, получавших ЗГТ и терипаратид, показатель VCSA был достоверно увеличен на 4,8%, а через год после отмены препарата данное увеличение сохранилось и составило 2,6% от начального. В группе пациенток, получавших только ЗГТ, подобных изменений выявлено не было. Кроме того, в группе принимавших ЗГТ и терипаратид было отмечено расчетное увеличение устойчивости позвоночника к компрессии более чем на 200%. Полученные данные позволили предположить, что терапия терипаратидом должна уменьшать риск развития остеопоротических переломов костей у обсуждаемой категории пациентов с вторичным ОП [29].
Таким образом, проведенные клинические исследования подтвердили высокую эффективность терипаратида в отношении повышения МПКТ и снижения рисков повторных переломов костей у пациентов с первичным и вторичным ОП за счет выраженного анаболического воздействия на костный обмен. Однако в соответствии с зарегистрированными показаниями к применению обсуждаемого лекарственного средства такая терапия не может продолжаться более 24 месяцев и, кроме того, может применяться лишь однократно на протяжении жизни. Поэтому закономерно возник вопрос о лечебной тактике, способной закрепить и усилить достигнутые положительные эффекты после завершения приема терипаратида.
Такая лечебная тактика была успешно апробирована в виде последовательной терапии вначале терипаратидом, а затем одним из бисфосфонатов – препаратом алендроновой кислоты. В специальном рандомизированном исследовании приняли участие 66 женщин в постменопаузе. У них было выявлено достоверное увеличение МПКТ на фоне лечения различными дозами синтетического ПТГ 1-84 в течение года. При этом общая МПКТ, измеренная по программе «Все тело», возрастала на 0,7% у женщин, принимавших плацебо (n=19); в группе получавших ежедневно 50 мкг ПТГ(n=12) – на 0,6%; 75 мкг ПТГ 1-84 (n=17) – на 3,5 и 100 мкг ПТГ 1-34 (n=18) – на 2,8%. После отмены ПТГв течение года все пациентки получали перорально алендронат в стандартной дозе 10 мг ежедневно. К концу второго года лечения общая МПКТ всего тела увеличилась на 2,6, 3,2, 5,2 и 6,1% в группах, соответственно получавших на протяжении предыдущего года плацебо, 50 мкг, 75 и 100 мкг ПТГ [30].
Обнадеживающие результаты последовательной терапии ОП терипаратидом, а затем бисфосфонатом (алендронатом) определили интерес к изучению возможностей комбинированного лечения препаратами двух различных групп – антирезорбентов и костных анаболиков. Предполагалось, что бисфосфонаты позволят достичь лучшего эффекта в плане увеличения МПКТ, уменьшая костную резорбцию. Однако такое комбинированное лечение оказалось менее эффективным, чем изолированная терапия терипаратидом. Это было показано в рандомизированных исследованиях с участием 238 женщин в постменопаузе [31], а также 83 мужчин старшей возрастной группы, получавших рекомбинантный человеческий ПТГ 1-84 [32].
В этих исследованиях в группах комбинированной терапии наблюдалось достоверное уменьшение маркеров костной резорбции по сравнению с группами, получавшими только ПТГ 1-84. Однако при комбинированной терапии снижались также и маркеры костного формирования. Именно это, по мнению исследователей, явилось причиной сравнительно меньшего прироста значений МПКТ у больных, одновременно получавших ПТГ и алендронат, по сравнению с лечившимися только ПТГ.
В целом анализ специальной литературы показывает, что терапия терипаратидом (ПТГ 1-34) позволяет удовлетворительно решать важную часть задачи лечения пострадавших с переломами костей на фоне ОП, предполагающую профилактику у таких пациентов повторных малоэнергетических переломов костей. Это тем более важно, что такую терапию можно начинать практически сразу после случившегося перелома. Однако в отношении положительного влияния рассматриваемого средства на сращение уже имеющихся остеопоротических переломов мнение исследователей не столь однозначно, а соответствующие показания к применению терипаратида не зарегистрированы.
Тем не менее доказанный анаболический механизм действия терипаратида на костную ткань позволяет предположить его положительное воздействие на процессы репаративной регенерации костной ткани у больных ОП. Поэтому за последние годы появилось достаточно много публикаций, посвященных влиянию этого средства на консолидацию переломов у таких пациентов. В частности, проводились соответствующие доклинические исследования на экспериментальных животных [31–33, 34], а также обобщались отдельные клинические наблюдения либо выполнялись специальные клинические исследования.
Среди клинических исследований влияния терипаратида на консолидацию остеопоротических переломов костей одним из наиболее качественных является таковое, проведенное с включением 102 женщин в постменопаузе в возрасте от 45 до 85 лет (средний возраст – 61 год), получивших переломы дистального метаэпифиза лучевой кости (типа Коллиса) [35].
В этом рандомизированном двойном слепом исследовании осуществлялось сравнение эффектов применения терипаратида в дозировке 20 или 40 мкг в сутки (n=34) и плацебо (n=34) на основании оценки времени до появления рентгенологических признаков сращения перелома. При этом пациентки проходили консервативную терапию и получали либо плацебо, либо терипаратид в течение 8 недель начиная со срока 10 дней от момента перелома, а в дальнейшем наблюдались еще 8 недель. Завершили исследование 80% рандомизированных пациенток.
Время от момента перелома до его сращения, определенное по формированию трех из четырех костных мостиков в кортикальном слое лучевой кости, оценивалось посредством непараметрического анализа и метода размножения выборок. Было установлено среднее время сращения таких переломов: 9,1 недели – в группе плацебо, 7,4 – в группе терипаратида 20 мкг/сут и 8,8 недели – в группе терипаратида 40 мкг/сут. При этом было выявлено достоверное сокращение времени до сращения перелома (p=0,015) при сравнении групп, получавших терипаратид в дозе 20 мкг/сут и плацебо. Однако авторы отметили, что такое заключение следует интерпретировать с осторожностью, а для прояснения этого вопроса требуются дополнительные исследования [35].
В другом исследовании авторы применили терипаратид в дозе 20 мкг/сут в отношении 145 пожилых пациентов с различными переломами костей, у большинства из которых (88%) были отмечены замедленная консолидация или формирование ложных суставов [36]. После терапии на протяжении 12 недель у 97% (141 из 145) больных был отмечен регресс болевого синдрома, а у 93% пациентов (135 из 145) переломы были признаны сросшимися по клиническим и рентгенологическим признакам. Кроме того, в литературе найдены сообщения об отдельных успешных клинических наблюдениях использования терипаратида пациентами с переломами бедренной кости после остеосинтеза интрамедуллярными конструкциями [37, 38], при лечении больных со стресссовыми переломами плюсневых костей [39], а также с ложным суставом грудины [40].
Внимания заслуживают также представленные в литературе отдельные случаи успешного применения терипаратида при атипичных переломах бедренной кости, возникших на фоне многолетнего применения бисфосфонатов. В одном из таких наблюдений у пожилой пациентки атипичный подвертельный перелом бедренной кости не срастался на протяжении года, но после 4 недель терапии терипаратидом было отмечено его сращение. При этом через 3 месяца после начала такой терапии уровни остеокальцина и карбокситерминального телопептида в сыворотке крови увеличились на 300 и 22% соответственно, что подтвердило выраженное анаболическое влияние обсуждаемого препарата на костную ткань этой пациентки [41]. Весьма сходные результаты были отмечены у пациентов с указанной патологией и аналогичной терапией терипаратидом также в двух других публикациях [42, 43]. Эти данные подтверждают эффективность использования терипаратида, оказывающего анаболиическое влияние на костный обмен, после длительного применения антирезорбтивных костных препаратов.
Таким образом, в настоящее время имеются отдельные интересные сообщения, свидетельствующие о возможном положительном влиянии терипаратида на процесс консолидации переломов у пациентов с ОП и без него. Однако большинство таких публикаций основано на анализе лишь отдельных положительных клинических наблюдений, а исследования, отвечающие критериям доказательной медицины, достаточно редки и не дают пока однозначно положительного заключения по данному вопросу.
Заключение
Проведенный анализ литературы показал, что синтетический рекомбинантный терипаратид (ПТГ 1-34) служит препаратом с доказанным выраженным анаболическим действием на костную ткань. Его ежедневное использование в дозе 20 мкг/сут эффективно как для мужчин, так и для женщин с ОП и обеспечивает существенный прирост значений показателя МПКТ, улучшение микроархитектоники кости и благодаря этому снижение риска развития остеопоротических переломов костей. При этом терипаратид показал свою эффективность по перечисленным выше показателям в лечении тяжелого ОП у пациентов с уже имеющимися переломами костей и на фоне крайне низких исходных значений МПКТ, что весьма значимо для повышения выживаемости и качества их жизни. Положительные эффекты терапии терипаратидом, которая может осуществляться в соответствии с зарегистрированными в РФ показаниями на протяжении не более 18 месяцев и лишь однократно на протяжении жизни, могут быть поддержаны и усилены последующей антирезорбтивной терапией лекарственными средствами группы бисфосфонатов.
Положительное влияние терипаратида на процессы репаративной регенерации костной ткани у пациентов с переломами костей на фоне ОП показано в эксперименте на животных и в отдельных клинических исследованиях, а также вполне соответствует имеющимся представлениям о его анаболическом воздействии на костный обмен. Указанное воздействие этого препарата, на наш взгляд, может и должно учитываться при назначении антиостеопоротической терапии таких больных, несмотря на отсутствие соответствующих зарегистрированных показаний к его клиническому применению.
По нашему мнению, значение обсуждаемого препарата для травматологов-ортопедов определяется тем, что к настоящему времени он обладает наибольшей доказательной базой, подтверждающей возможность его участия в решении обеих частей двуединой задачи, стоящей перед врачом при лечении пациентов с тяжелым ОП и наличием перелома. Анализ профильных публикаций показал, что терипаратид способен не только предупреждать повторные малоэнергетические переломы костей на фоне ОП, но и благотворно влиять на репаративную регенерацию костной ткани, оптимизируя процессы сращения имеющихся остеопоротических переломов.
