Кислотозависимые заболевания (КЗЗ), в первую очередь гастроэзофагеальная рефлюксная (ГЭРБ) и язвенная болезни (ЯБ), являются одними из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний органов пищеварения. Свойственное им разнообразие клинических проявлений, длительность течения, затяжные обострения обусловливают частую обращаемость больных за медицинской помощью.
В последние годы накоплен достаточный опыт применения в терапии КЗЗ кислотосупрессивных средств – Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы (ИПП). Вместе с тем в историческом плане первым, наиболее простым и эффективным методом лечения последствий кислотного воздействия на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является химическая нейтрализация соляной кислоты (HCl) в просвете пищевода и желудка с помощью антацидных препаратов. Сегодня, несмотря на достаточно широкий современный арсенал лекарственных средств, применяемых в лечении больных ГЭРБ, антациды как в режиме монотерапии (в частности, у пациентов с впервые выявленной неэрозивной рефлюксной болезнью – НЭРБ), так и в качестве компонента адъювантной терапии в сочетании с ИПП переживают своеобразный “ренессанс”, по-прежнему занимая ведущее положение в ряду препаратов, назначаемых врачами.
Высокая потребность в антацидных препаратах связана с многокомпонентностью патогенеза КЗЗ верхних отделов ЖКТ, не ограничивающегося одними агрессивными свойствами кислотнопептического фактора в пораже-нии слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Нарушение слизистого барьера может быть вызванным компонентами желчи и содержимого ДПК, обратной диффузией водородных ионов, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), микроорганизмом Нelicobacter pylori, грибами рода Саndida, вирусами герпеса, цитомегаловирусами, пищевыми и прочими антигенами. Важную роль в патогенезе КЗЗ играет и снижение эффективности факторов защиты слизистой оболочки у данных больных, требующее коррекции для восстановления баланса с факторами агрессии. Действие современных невсасывающихся комбинированных антацидных препаратов как раз и направлено не только на снижение агрессивных свойств желудочного сока, но и на поддержание барьерной функции слизистой оболочки.
Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность ГЭРБ как лидера КЗЗ, включая форму НЭРБ, сохраняется стабильно высокой на протяжении последних десятилетий – заболевание выявляется у 20–23,6 % населения, а по некоторым данным, и более часто. Распространенность изжоги и эрозивного эзофагита максимальна в США и странах западной Европы (около 20 % населения) и минимальна в Китае (2,5 %), а также в Корее (3,5 %). В России заболеваемость ГЭРБ, по самым последним данным, составляет 13,3 % [1]. При этом ежедневно симптомы ГЭРБ испытывают 4–10 % лиц, еженедельно – 20–30 % и ежемесячно – около 50 % опрошенных [1–4]. Не отстает от ГЭРБ и традиционно высокая для нашей страны заболеваемость ЯБ.
Возвращаясь к патогенезу основных КЗЗ, в частности ГЭРБ, следует сказать, что особое внимание в последнее время уделяется нарушениям гастродуоденальной моторики, сопровождающимся не только замедленной эвакуацией из проксимальных отделов желудка, но и нарушением антродуоденальной координации, а также дуоденогастральным (ДГР) и дуоденогастроэзофагеальным (ДГЭР) рефлюксами. На фоне этих нарушений наблюдаются такие характерные симптомы ГЭРБ, как изжога, отрыжка кислым, горьким, срыгивание пищи, т. е. симптомы смешанного, кислотно-желчного гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) или ДГЭР. Так, по нашим данным, в 82 % случаев у больных ГЭРБ на фоне функциональной дискоординации моторики желудка и ДПК выявлены ДГР, частота возникновения которых возрастала прямо пропорционально степени тяжести основного заболевания. Это косвенно подтверждает данные о том, что с усугублением тяжести течения ГЭРБ увеличивается число смешанных кислотно-билиарных рефлюксов [5]. Такая закономерность может указывать на важную роль состава рефлюктата в патогенезе ГЭРБ. Основными компонентами, оказывающими повреждающее воздействие на слизистую оболочку пищевода, являются HCl, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин и панкреатические ферменты. Какие именно из них являются наиболее агрессивными, в настоящее время остается неуточненным, однако все большее внимание уделяется смешанным ДГЭР. Необходимо помнить и о возможной связи между воздействием на слизистую оболочку пищевода компонентов желчи и развитием такого грозного осложнения ГЭРБ, как пищевод Барретта. Таким образом, при разработке современной комбинированной патогенетической терапии ГЭРБ не может не учитываться взаимосвязь тяжести поражения слизистой оболочки пищевода с наличием ДГЭР.
Изучение механизмов патогенеза ГЭРБ продолжается до сих пор. Недавно было описано наличие “постпрандиального кислотного кармана” в кардиальной части и дне желудка [6]. Суть данного явления заключается в следующем: в течение двух часов после еды в полости желудка существует два слоя с разными значениями рН: более низким – в верхнем слое (“постпрандиальный кислотный карман”) и более высоким – в теле желудка. Данное явление может быть причиной персистенции кислых ГЭР в постпрандиальном периоде. Было также показано, что у пациентов с ГЭРБ длина “кислотного кармана” больше, чем у здоровых добровольцев (4–6 и 2 см соответственно). Если “кислотный карман” сопровождается клиникой ГЭРБ, необходимо обязательно назначать препараты, быстро выравнивающие кислотность в полости желудка в постпрандиальный период, – антациды, которые предупреждают постпрандиальный заброс кислого содержимого желудка в пищевод.
Результаты лечения КЗЗ в полной мере зависят от адекватного противодействия патологическому кислотному фактору, т. е. эффективное лечение этих заболеваний возможно лишь при значительном, а в ряде случаев и довольно длительном снижении кислотности желудочного сока. Сегодня имеется много лекарственных средств, призванных противостоять кислотной агрессии, нейтрализовывать НСl или уменьшать кислотообразование в желудке, поэтому практикующему врачу часто трудно выбрать наиболее эффективный антикислотный препарат из перечня лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке.
Как указано выше, классическим методом терапии кислотозависимой патологии, известным с глубокой древности, является химическая нейтрализация НСl в просвете желудка ощелачивающими субстанциями, впоследствии получившими название “антацидные средства”. Значительно позже, во второй половине ХХ в., были синтезированы средства для блокады H2-рецепторов гистамина. В настоящее время ИПП – блокаторы всех путей стимуляции париетальных клеток – позволяют у большинства пациентов осуществлять эффективный контроль уровня желудочного кислотообразования. ИПП являются сегодня базовыми средствами лечения ЯБ желудка и ДПК, инфекции H. pylori, ГЭРБ, НПВС-ассоциированной гастропатии, функциональной диспепсии. Блокаторы желудочной секреции широко используются в комплексной терапии острого и хронического панкреатита, синдрома экзокринной недостаточности поджелудочной железы, для профилактики
и лечения желудочно-кишечных кровотечений.
Вместе с тем накапливаются данные и о возможных неблагоприятных последствиях длительного лечения с помощью ИПП. Так, ИПП, являясь средствами, блокирующими ферментные системы париетальных клеток желудка, могут приводить последние в более уязвимое состояние по отношению к различным повреждающим агентам. Все больше появляется сведений о развитии гипергастринемии даже после небольших курсов применения ИПП, особенно первых поколений. Регистрируются также случаи непереносимости ИПП, что вынуждает врачей отменять их прием. В силу характерного для действия ИПП латентного периода они мало пригодны для коррекции острых диспепсических расстройств в случаях, когда необходима “скорая антикислотная помощь”, а также при т. н. терапии “по требованию”. Таит опасность и бесконтрольный прием ИПП, особенно в дозах, не предназначенных для безрецептурной продажи, причем гораздо большую, чем прием антацидов, особенно лицами, инфицированными Н. pylori, т. к. антацидные препараты не влияют на секрецию HCl, а только связывают ее, одновременно защищая слизистую оболочку от агрессивного воздействия кислоты, пепсина, желчи, компонентов пищи.
Следует помнить, что лечение любого КЗЗ, если планируется длительное применение ИПП, должно начинаться с исключения инфицирования H. pylori. При его наличии необходима эрадикационная терапия, т. к. длительная терапия ИПП приводит к транслокации пилорического хеликобактера из антрального отдела в тело желудка, атрофии желудочных желез, метаплазии, увеличивая риск развития аденокарциномы. Кроме того, у больных ЯБ пожилого возраста длительный прием ИПП может вызывать морфологические изменения слизистой оболочки желудка.
В связи с этим, несмотря на наличие в настоящее время в арсенале врачей таких препаратов, как ИПП, позволяющих эффективно контролировать продукцию соляной кислоты, применение антацидов не теряет своей актуальности. В последние годы происходит переоценка роли антацидных средств
как второстепенных препаратов при лечении КЗЗ, расширяются показания к их назначению, увеличивается практическая потребность в них.
Общеизвестен тот факт, что больной всегда отдает предпочтение препарату, быстро купирующему тягостный симптом, и здесь антацидные средства находятся вне конкуренции. Они не затрагивают функционирование париетальной клетки непосредственно, а уменьшают агрессивность желудочного содержимого за счет химической нейтрализации HCl и связывания пепсина, когда те уже выделились в полость желудка.
Механизм действия современных антацидных средств складывается из:
• нейтрализации свободной HCl в желудке;
• предотвращения обратной диффузии ионов водорода;
• адсорбции пепсина и желчных кислот;
• цитопротекции;
• спазмолитического действия;
• нормализации гастродуоденальной эвакуации.
Все вышеперечисленное определяет требования, предъявляемые к современным антацидным препаратам, которые должны [7, 8]:
• обладать высокой способностью к связыванию HCl и поддержанию рН на уровне 3,5–5,0;
• иметь высокую способность к адсорбции желчных кислот, лизолецитина и пепсина;
• предупреждать феномен обратного пика секреции HCl (который имеет место, например, у антацидов, содержащих карбонаты кальция или натрия);
• незначительно влиять на минеральный обмен, моторную активность ЖКТ и рН мочи;
• обладать минимальной энтеральной абсорбцией ионов алюминия и магния;
• иметь оптимальное соотношение Al/Mg;
• устранять метеоризм;
• быстро купировать болевой и диспепсический синдромы, иметь значительную продолжительность действия;
• иметь несколько лекарственных форм, включая суспензию или гелевую форму препарата; приятный вкус.
Все антацидные средства подразделяются на две группы – всасывающихся и невсасывающихся. К всасывающимся антацидам, легко растворимым в желудочном соке, относятся натрия гидрокарбонат, магния оксид, магния карбонат, кальция карбонат. Их отличительными свойствами являются очень быстрый обезболивающий эффект, купирование изжоги вследствие большой кислотосвязывающей способности, зависящей от вида вещества, входящего в их состав. Вместе с тем указанные ощелачивающие средства имеют достаточно короткое время действия (от 5 до 30 минут) и при их применении возможно развитие феномена “кислотного рикошета”, который проявляется повышением продукции HCl в желудке после окончания приема препарата. Особенно это характерно для антацидов, содержащих ионы кальция и натрия. Удлинение антацидного эффекта возможно при одновременном приеме антацида и холинолитиков или при их приеме после еды. Сфера применения всасывающихся антацидов ограничивается их разовыми приемами с целью купирования эпизодически возникающей изжоги, вызванной погрешностями в питании, злоупотреблением алкоголем.
Отдельно выделяется группа альгинатов, также показанных к симптоматической терапии периодической постпрандиальной изжоги, в т. ч. изжоги беременных (альгиновая кислота не всасывается, не имеет резорбтивного действия и безопасна для плода). Невсасывающиеся антациды представлены как монокомпонентными препаратами (алюминия гидроксидом, алюминия фосфатом, магния трисиликатом, магния гидроксидом), так и комбинированными лекарственными средствами (алюминиево-магниевыми антацидами, в т. ч. с добавлением альгината, симетикона и др.). В настоящее время наиболее широко распространены комбинированные формы невсасывающихся антацидов, в определенных соотношениях содержащих соединения алюминия и магния (Маалокс, Алмагель, Гастал и др.). Данные препараты наиболее всего соответствуют перечисленным выше требованиям к современным антацидам.
Невсасывающиеся антациды способны адсорбировать не только HCl, образуя с ней буферные соединения, но и пепсин, желчные кислоты, лизолецитин, а также оказывают цитопротективное действие за счет повышения уровня эндогенных простагландинов в слизистой оболочке желудка и улучшения качества желудочной слизи.
Среди требований к современным антацидам важное место отводится минимальному влиянию на желудочно-кишечную моторику и электролитный обмен. Так, препараты, содержащие карбонатную группу (СО3), вызывают отрыжку и/или метеоризм, алюминийсодержащие антациды – запоры, содержащие магний – послабления стула. Изменения электролитного обмена (системный метаболический алкалоз) наблюдаются в основном при использовании всасывающихся антацидов. Однако при длительном использовании больших доз Аl- и Мg-содержащих препаратов у пациентов с почечной недостаточностью возможно накопление алюминия и магния в организме. Кроме того, при наличии белковой недостаточности алюминиевые антациды в больших дозах снижают абсорбцию фосфатов в кишечнике, что может приводить к их дефициту, развитию остеопороза, появлению костно-мышечных болей и мышечных судорог.
Вместе с тем следует отметить, что гидроксид алюминия в препарате Маалокс (алгелдрат + магния гидроксид) при применении в дозах, указанных в инструкции, и отсутствии противопоказаний (тяжелой почечной недостаточности) не вызывает развития побочных эффектов при длительном, иногда многолетнем, применении. Одним из последних исследований Маалокса явилось проспективное многоцентровое несравнительное открытое исследование эффективности и безопасности длительного применения этого препарата с целью купирования симптомов ГЭРБ [9]. На фоне
монотерапии Маалоксом был отмечен положительный клинический эффект у всех больных эндоскопически негативной формой ГЭРБ. Переносимость оценивалась в среднем как хорошая. Нежелательных явлений, связанных с применением Маалокса, отмечено не было. Препарат можно использовать для длительного (в течение 4 месяцев) курсового лечения больных неэрозивной ГЭРБ.
В период беременности алюминийсодержащие антациды с целью устранения изжоги и других симптомов ГЭРБ принимают примерно 30–50 % беременных женщин [10]. В экспери-ментальных исследованиях антациды не вызывали тератогенного эффекта, что прежде всего обусловлено их очень плохой всасываемостью в ЖКТ. Безопасность большинства антацидов,содержащих алюминий, магний или кальций, подтверждена опытом их многолетнего широкого применения в период беременности [11]. Маалокс противопаказан при беременности. Невсасываемые антациды выпускаются в виде суспензий (в пакетиках или флаконах) – Маалокс, Фосфалюгель (алюминия фосфат), Алмагель и т. п., или таблеток – Маалокс, Рутацид (гидроталцит), Релцер и др.; на прием рекомендуется по 1–2 пакетика или таблетки 2 или 3 раза в сутки. Антациды с учетом особенностей их действия, описанных выше, обычно принимают через час-полтора после еды, когда наступает снижение защитного действия пищи, и перед сном – для уменьшения агрессивного действия HCl на
слизистую оболочку желудка в ночное время. Следует помнить, что для таблетированных лекарственных форм характерна большая продолжительность поддержания рН желудочной среды на максимальном уровне, а скорость реакции быстрее у препаратов, применяемых в виде суспензии.
Необходимость приема до еды возникает при купировании остро возникшей боли в эпигастрии или изжоги на фоне тощаковой гиперсекреции HCl. В этом случае времени снятия симптомов (5–7 минут) и продолжительности действия антацида Маалокс (в пределах полутора часов) вполне достаточно
для их устранения и необходимости в дополнительном применении всасываемых антацидов, как правило, не возникает.
Для большей эффективности назначать антациды должен лечащий врач, который подбирает соответствующий препарат, его дозу и режим приема, учитывая показания и противопоказания к назначению данного лекарственного средства, особенности кислотопродуцирующей и моторновакуаторной функций желудка и кишечника, характер болевого синдрома, развитие возможных побочных эффектов и т. д. Антациды нельзя принимать одновременно с другими препаратами, т. к. они обладают адсорбирующими свойствами и могут уменьшать всасывание, поэтому целесообразно назначать их прием через 1–2 часа после приема других лекарственных средств.
Сочетание эффективности и безопасности обусловливает большое значение Маалокса в профилактике и терапии КЗЗ у детей. Оно подтверждено анализом результатов лечения комбинированными алюминий/магнийсодержащими антацидами, включая Маалокс, 433 детей в возрасте от 6 до 15 лет с эрозивным гастритом, дуоденитом, рефлюкс-эзофагитом и ЯБ [12]. С осторожностью следует использовать Маалокс у детей лишь до 12 лет.
В результате действия Маалокса наблюдаются следующие изменения:
В просвете пищевода и желудка, в т. ч. и пристеночно, нейтрализуется соляная кислота (гидроокись алюминия и гидроокись магния действуют сбалансированно, причем нейтрализующая способность больше у второго). Это приводит и к снижению активности пепсина.
Создается защитный слой (в основном за счет гидроокиси алюминия), включающий НСО3 – аналог естественного прикрепленного слизистого слоя, под которым и происходит регенерация эпителия.
Стимулируется локальный синтез простагландинов (E2) в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, увеличивается секреция слизи, ионов гидрокарбоната, улучшается микроциркуляция, т. е. усиливаются все основные компоненты защитного барьера слизистой оболочки (в основном за счет гидроокиси магния) [13]. Маалокс обладает способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в зоне язвенного дефекта (гидроокись алюминия), тем самым стимулируя локальные репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и
ангиогенез. Рубец, образующийся на месте бывшей язвы, при применении Маалокса имеет лучшие гистологические характеристики, чем при применении омепразола [14].
Маалокс адсорбирует желчные кислоты и лизолецитин (гидроокись алюминия), что позволяет предотвращать пепсическое поражение слизистой оболочки желудка и пищевода у больных ДГР и ДГЭР [15].
Помимо этого соединения алюминия повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, препятствуя возникновению ГЭР.
Маалокс, как и другие невсасывающиеся антациды, в настоящее время входит в алгоритмы лечения ЯБ, длительной патогенетической терапии ГЭРБ, другой кислотозависимой патологии (хронического панкреатита, хронического калькулезного и бескаменного холецистита, дискинезии желчевыводящих путей) как средства адьювантной терапии на всех этапах медицинской помощи. Для лечения язвенной болезни ДПК антациды (Маалокс) могут применяться с целью купирования выраженного болевого синдрома в период скрининговой фазы, а также в первые сутки приема ИПП (омепразола) до наступления блокады кислотной продукции.
Суточная доза вводится в зависимости от режима питания (принимать Маалокс следует через 1 и 1,5 часа после еды, т. е. после снижения буферного действия пищи для компенсированного ощелачивания полости желудка после эвакуации желудочного содержимого). При ЯБ, не ассоциированной с Н. pylori, Маалокс можно назначать как в комбинации с ИПП, так и в виде монотерапии. Монотерапия показана при небольших размерах язвенного дефекта и коротком язвенном анамнезе. Комбинированную терапию назначают при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта [16]; при ЯБ, ассоциированной с Н. pylori, в случаях с труднорубцующимися язвами; в случае применения Н2-блокаторов и их отмены, для купирования явления “рикошета”; после проведения эрадикационной терапии для купирования возможного эпизодического болевого и диспепсического (изжога) синдромов, а также в качестве противорецидивной терапии в дозах до 90 мл/сут суспензии или 4–6 табл./сут (обычно после завтрака и на ночь).
Медикаментозная терапия ГЭРБ в соответствии с последним алгоритмом, разработанным Российской гастроэнтерологической ассоциацией в конце 2010 г., и последним европейским алгоритмом [6] зависит от ее формы и включает применение антисекреторных средств (ИПП, Н2-блокаторов),
антацидов и прокинетиков. Целью лечения является уменьшение повреждающего действия кислотного фактора на слизистую оболочку пищевода и нормализация моторной функции гастроэзофагеальной зоны, что приводит к купированию клинической симптоматики заболевания и заживлению дефектов слизистой оболочки.
Антацидные препараты (гидроокись алюминия и гидроокись магния, фосфат алюминия и др.) используются в качестве средства симптоматического и патогенетического лечения для быстрого купирования изжоги как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИПП, особенно при наличии
желчных и смешанных рефлюксов, в т. ч. в комбинации с урсодеоксихолевой кислотой по 250 мг/сут.
Разбирая конкретные примеры применения антацидов при ГЭРБ, следует остановиться на результатахпроспективного многоцентрового несравнительного открытого исследования эффективности и безопасности Маалокса у больных неэрозивной ГЭРБ, проявлявшейся умеренной и
выраженной изжогой [17]. На большом клиническом материале (160 больных) показано, что основное курсовое лечение (8 недель по 1 табл./саше 4–6 раз в сутки) и поддерживающая терапия (8 недель по 1 табл./саше 2 раза в сутки) привели к полному купированию клинической симптоматики и улучшению показателей качества жизни по визуальной аналоговой шкале и SF-36 у 96,7 % пациентов. Превосходный (хороший) эффект антацидов составил 72 %, а частота ремиссии ГЭРБ в течение 2 месяцев после окончания приема Маалокса достигла 84,2 %.
Подобные результаты применения антацидов в режиме “по требованию” (до 2 раз в сутки) у больных ГЭРБ получены и в других плацебоконтролируемых исследованиях. Причем эффективность лечения с помощью антацидов по купированию изжоги достоверно превосходила эффект от плацебо [18, 19].
Стандартные схемы лечения пациентов с ГЭРБ по европейскому алгоритму должны всегда включать ИПП, при этом их комбинация с препаратами адъювантной терапии (антацидами) является более предпочтительной по сравнению с монотерапией антисекреторными средствами. ИПП должны применяться в стандартной дозе 1 раз в сутки в течение 4–8 недель. В случае недостаточной эффективности терапии можно назначать ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки в сочетании или без адъювантной терапии антацидами на 4 недели. Если и эта мера не приносит желаемого результата, необходимо направлять больного к гастроэнтерологу.
Если больной отвечает на терапию, рекомендуется постепенно снижать дозу используемых препаратов вплоть до их полной отмены. При возникновении рецидива заболевания можно продолжить поддерживающее лечение ИПП в минимально эффективной дозе.
На третьем этапе при оказании специализированной помощи гастроэнтерологом алгоритм предусматривает проведение дополнительных инструментальных исследований (повторное проведение эзофагогастродуоденоскопии). В отсутствие видимых повреждений слизистой оболочки
пищевода (НЭРБ) или в случае выявления рефлюкс-эзофагита (РЭ) А- или В-степени назначают ИПП и препараты адъювантной терапии на срок 4–8 недель, а при наличии эзофагита С-или D-степени длительность терапии должна составлять не менее 8 недель. В случае положительного клинического ответа на проводимое лечение у больных НЭРБ или при эпителизации эрозий пищевода у пациентов с РЭ А- или В-степени рекомендуется продолжить терапию ИПП в поддерживающем режиме или в режиме “по требованию” в стандартной дозе на протяжении 3–6 месяцев. При наличии РЭ С- или D-степени необходима еще более длительная поддерживающая терапия, сроки которой строго не
установлены.
При негативном ответе на 8-недельный курс антисекреторной терапии вне зависимости от формы ГЭРБ необходимо увеличить суточную дозу ИПП в два раза и добавить адъювантные средства (антациды), если они ранее не применялись, на срок от 8 до 12 недель. Если и эта мера оказалась недостаточной, следует провести дополнительное обследование (суточную рН-метрию, рН/импедансометрию, рН/билиметрию, манометрию) и исключить другие заболевания с похожей симптоматикой.
Заключение
Таким образом, в приведенном алгоритме представлена достаточно четкая последовательность действий по медикаментозному лечению больных ГЭРБ. Отдельно следует подчеркнуть факт признания авторами этих рекомендаций важности антацидов как неотъемлемого компонента терапии ГЭРБ на всех уровнях лечения (самолечения, общетерапевтической и специализированной гастроэнтерологической помощи).
В целом антациды были и остаются надежными помощниками врача при лечении кислотозависимой патологии во всех ее проявлениях.
