Создание оральных средств, не требующих инъекций, существенно облегчает их применение, особенно в амбулаторной практике. Это целиком относится к антибактериальным средствам первого выбора, используемым прежде всего для лечения острых заболеваний. На рынке имеется много оральных средств в виде традиционных таблеток и капсул, они приемлемы для многих взрослых пациентов. Однако, как показал опрос 5000 больных Нидерланд, до 30 % взрослых испытывают трудности при проглатывании таблеток и капсул, причем лишь треть из них говорит об этом врачу, тогда как 2/3 либо принимают лекарство в таблетках нерегулярно, либо вообще прекращают прием.
Очевидно, что такая практика в отношении антибактериальных средств особенно опасна, поэтому следует приветствовать создание лекарственных форм, позволяющих принимать препараты в жидком виде: сиропов, гранул или других растворимых или диспергируемых продуктов, облегчающих введение лекарств. По понятным причинам это особенно важно при лечении детей, тем более что такие формы позволяют точно – по весу или возрасту – дозировать лекарство.
К недостаткам сиропов и суспензий как жидких лекарственных форм относится необходимость маскировать неприятный вкус активного вещества очень сладким наполнителем, иногда с резким запахом и т. н. послевкусием. Добавление фруктовых или ягодных экстрактов может вызывать аллергические реакции. Сиропы и суспензии в разведенном виде имеют ограниченный срок хранения из-за нестабильности активных компонентов, да и приготовленную больным суспензию часто приходится хранить в холодильнике.
Клиническая эффективности антибиотиков определяется рядом параметров, основным из них является способность воздействовать на мишень, что определяется минимальной подавляющей концентрацией (МПК) в отношении данного микроорганизма. Важна и способность препарата достигать мишени воздействия в условиях макроорганизма, определяемая параметрами фармакокинетики препарата. К ним относится скорость всасывания и выведения, распределение в жидкостях организма, способность накапливаться в клетках. Интегральным показателем МПК и фармакокинетики (предиктором эффективности) для основных препаратов первого выбора – β-лактамных антибиотиков и макролидов – является длительность сохранения их концентрации в зоне действия выше МПК-возбудителя. Ее обычно выражают в процентах междозового интервала; доказано, что концентрации β-лактамов и макролидов должны превышать МПК возбудителя в течение 45–50 % этого интервала.
Для орального препарата важна и быстрота всасывания в кишечнике, что обеспечивает пик его концентрации в крови и, соответственно, более высокую концентрацию в тканях. Полнота всасывания в кишечнике снижает неблагоприятное влияние остаточных количеств препарата на нормальную кишечную микрофлору, которое нередко проявляется вздутием живота, диареей и может становиться причиной отказа пациента от приема препарата.
В ряду оральных форм антибиотиков заслуженную популярность завоевали диспергируемые таблетки Флемоксин Солютаб®, Флемоклав Солютаб® и Вильпрафен® Солютаб компании “Астеллас Фарма”. Солютаб буквально означает “таблетка, которую можно растворить в воде”, и является ключевым термином в названии группы лекарственных препаратов.
Принципиальным отличием формы Солютаб является заключение активного вещества в микросферы, что защищает его от неблагоприятного воздействия кислоты и ферментов в желудке. Таблетка начинает распадаться на микросферы либо при ее диспергировании, либо под воздействием желудочной кислоты, это занимает 10–30 секунд, причем высвобождаются они быстро и равномерно. Отсроченное во времени попадание воды в каждую микрочастицу замедляет высвобождение действующего вещества в желудке, так что именно микросферы позволяют доставить его в зону “окна
абсорбции” – двенадцатиперстную кишку и верхний отдел тощей кишки, щелочная среда которых способствует их высвобождению из микросфер. Таким образом, действующее вещество высвобождается только в зоне максимальной абсорбции, а более полное и предсказуемое его всасывание приводит к минимизации “остаточной” концентрации в кишечнике. Это обеспечивает устойчивую биодоступность препарата независимо от способа приема таблетки Солютаб и гарантирует как высокую эффективность, так и благоприятный профиль безопасности препарата вследствие минимального влияния на микрофлору желудочно-кишечного тракта и уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника. С клинической точки зрения это означает, что диспергируемая лекарственная форма обеспечивает стабильное и прогнозируемое терапевтическое действие и снижает вероятность побочных реакций, в частности развитие диареи и диспепсиче ских расстройств [1]. Контролируемое высвобождение активного вещества обеспечивает также и маскировку его вкуса, что повышает приверженность пациентов лечению. Из состава наполнителей таблеток Солютаб исключены сахар, глютен, распространенные аллергены, что снимает ограничения у пациентов с соответствующей патологией.
абсорбции” – двенадцатиперстную кишку и верхний отдел тощей кишки, щелочная среда которых способствует их высвобождению из микросфер. Таким образом, действующее вещество высвобождается только в зоне максимальной абсорбции, а более полное и предсказуемое его всасывание приводит к минимизации “остаточной” концентрации в кишечнике. Это обеспечивает устойчивую биодоступность препарата независимо от способа приема таблетки Солютаб и гарантирует как высокую эффективность, так и благоприятный профиль безопасности препарата вследствие минимального влияния на микрофлору желудочно-кишечного тракта и уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника. С клинической точки зрения это означает, что диспергируемая лекарственная форма обеспечивает стабильное и прогнозируемое терапевтическое действие и снижает вероятность побочных реакций, в частности развитие диареи и диспепсиче ских расстройств [1]. Контролируемое высвобождение активного вещества обеспечивает также и маскировку его вкуса, что повышает приверженность пациентов лечению. Из состава наполнителей таблеток Солютаб исключены сахар, глютен, распространенные аллергены, что снимает ограничения у пациентов с соответствующей патологией.
В какой степени три препарата в форме Солютаб отвечают потребностям борьбы с наиболее распространенными бактериальными заболеваниями? Для ответа на этот вопрос рассмотрим основные возбудители этих видов патологии и их чувствительность к антибиотикам.
Среди респираторных бактериальных патогенов наибольшую роль играют пневмококки (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Hаеmophilus influenzae), вызывающие отит, синусит, пневмонию, а также β-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes – БГСА), вызывающий острый тонзиллит и его осложнения. Несмотря на рост устойчивости пневмококка к пенициллину, макролидам, тетрациклину, ко-тримоксазолу, практически все его штаммы сохранили чувствительность к амоксициллину, который является основным препаратом для лечения указанных болезней [2].
К амоксициллину сохраняет чувствительность 100 % БГСА и 95 % штаммов гемофильной палочки, что делает его препаратом первого выбора при указанных выше заболеваниях [3, 4].
Флемоксин Солютаб® в отличие от амоксициллина в капсулах и таблетках всасывается на 93 % независимо от приема пищи; его обычная дозировка у детей составляет 30–60 мг/кг/сут, разделенная на 2–3 приема. Следует обратить внимание на то, что рекомендовавшиеся ранее во вкладышах к препаратам и справочниках (Видаль и др.) дозы амоксициллина порядка 20–30 мг/кг/сут часто оказываются недостаточными [5]. Рекомендованная доза у детей старше 10 лет и взрослых 0,75 г 2 раза в сутки.
Приведем результаты двух сравнительных исследований фармакокинетики Флемоксина Солютаб. Вне зависимости от метода приема – в виде целой таблетки или водной дисперсии, Флемоксин Солютаб® давал одинаковые кривые концентрации с пиком в крови через час после приема. Амоксициллин в капсулах давал пик концентрации на треть ниже, и наблюдался он на 30 минут позже. Соответственно этому площадь под кривой концентрации для Флемоксина Солютаб была существенно больше (18,9–19,3 мкг/мл × ч по сравнению с 15,7 мкг/мл × ч) [6]. Сравнение с амоксициллином в форме порошка для приготовления раствора показало преимущество Флемоксина Солютаб в отношении длительности сохранения в крови уровня концентрации выше МПК для микроорганизмов
со сниженной чувствительностью к препарату [7].
со сниженной чувствительностью к препарату [7].
Растущей проблемой является рост лекарственной устойчивости пневмококков и гемофильной палочки; к категориям риска относятся лица, недавно (за 1–3 месяца до начала данного заболевания) леченные антибиотиками, дети из дошкольных учреждений и интернатов, а также больные с вероятной внутрибольничной инфекцией (заболевшие через 1–3 суток после выписки из стационара). Для преодоления сниженной чувствительности пневмококков (она не связана с выработкой β-лактамаз) практикуется повышение дозы амоксициллина (в т. ч. в составе амоксициллина/клавуланата); это особенно оправданно при отите ввиду меньшей концентрации антибиотика в полости среднего
уха. В этом отношении показательны данные о концентрации амоксициллина в жидкости среднего уха. При введении разовой дозы 13 мг/кг средняя концентрация амоксициллина составила 0,68 ± 0,86 мкг/мл, не достигнув уровня снижения устойчивости пневмококка (2 мкг/мл). При введении 30 мг/кг средняя концентрация амоксициллина составила 4,34 ± 2,06 мкг/мл, превысив уровень 2 мкг/мл, но в половине случаев была ниже 4 мкг/мл, т. е. не подействовала бы на пневмококк, устойчивый к амоксициллину [8].
уха. В этом отношении показательны данные о концентрации амоксициллина в жидкости среднего уха. При введении разовой дозы 13 мг/кг средняя концентрация амоксициллина составила 0,68 ± 0,86 мкг/мл, не достигнув уровня снижения устойчивости пневмококка (2 мкг/мл). При введении 30 мг/кг средняя концентрация амоксициллина составила 4,34 ± 2,06 мкг/мл, превысив уровень 2 мкг/мл, но в половине случаев была ниже 4 мкг/мл, т. е. не подействовала бы на пневмококк, устойчивый к амоксициллину [8].
В группах риска по устойчивости гемофильной палочки рекомендуется использовать Флемоклав Солютаб® – амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой (или ее солью) в соотношении 4 : 1 – 7 : 1, которая ингибирует β-лактамазы устойчивого микроорганизма, лишая его защиты. Поэтому у детей, ранее леченных антибиотиками, при отите, синусите, пневмонии (особенно у детей до 5 лет, у которых вероятна этиологическая роль гемофильной палочки) назначение защищенного препарата – необходимая страховка от неэффективности терапии амоксициллином. Флемоклав Солютаб® активен и в отношении моракселл (Moraxella catharhalis), нередко вызывающих отит у ранее леченных детей [9]. Наличие ингибитора β-лактамаз в составе Флемоклава Солютаб делает его активным в отношении анаэробов, что предопределяет применение препарата при инфекциях в полости рта, синуситах, при абсцессах легкого и эмпиеме плевры. Исследование биоэквивалентности Флемоклава Солютаб (принимаемого в виде таблетки или диспергированного в воде) оригинальному препарату амоксициллина/клавуланата в виде покрытой оболочкой таблетки показало высокую степень совпадения по амоксициллину. Что касается клавулановой кислоты, то как ее максимальная концентрация, так и площадь под кривой концентрации при приеме таблеток Солютаб показали меньшую вариабельность, чем у оригинального препарата амоксициллина/клавуланата, что свидетельствует о более стабильном всасывании [10].
Полнота и быстрота всасывания клавулановой кислоты при приеме Флемоклава Солютаб способствуют уменьшению характерного для нее прокинетического действия, что проявляется существенно меньшей частотой диспепсических явлений и диареи, наблюдаемых при приеме других лекарственных форм. Так, в многоцентровом исследовании эффективности Флемоклава Солютаб при отитах у 80 детей наблюдался всего один случай расстройства стула легкой степени [11]. Это подтверждают и наблюдения у взрослых: при лечении синусита Флемоклавом Солютаб диарея и/или боли в животе наблюдались у 10,0 % пациентов, а у оригинального препарата амоксициллина/клавуланата – у 26,6 % [12].
Для лечения бронхитов и пневмоний, вызванных внутриклеточными “атипичными” возбудителями – микоплазмой (M. pneumoniae) и хламидиями (Chlamidophila pneumoniae), препаратами выбора являются макролиды – оральные препараты трех поколений. Эти инфекции учащаются начиная с возраста 4–5 лет, обусловливая 30–50 % всех бактериальных поражений нижних дыхательных путей, что указывает на важную роль макролидов в их лечении.
Макролиды активны и в отношении пневмококков, вызывающих половину пневмоний в возрасте старше 5 лет и 80 % – у детей 0–5 лет, что могло бы поставить их в число стартовых препаратов № 1 при пневмониях. Однако в некоторых регионах 10–15 % штаммовпневмококков выработали устойчивость к 14-членным макролидам (эритромицину, рокситромицину, кларитромицину) и 15-членному азитромицину; в то же время пневмококки в 2–4 раза реже вырабатывают устойчивость к 16-членным макролидам благодаря способности последних противостоять эффлюксному механизму устойчивости бактерий [2]. К этой группе, в частности, относится джозамицин, единственная форма которого, Вильпрафен® Солютаб, зарегистрирована в России.
Согласно недавнему исследованию, проведенному в четырех городах России, пневмококки со сниженной чувствительностью к эритромицину встретились с частотой от 2,3 (Томск) до 12,5 % (Иркутск), а к джозамицину – от 1,2 (Томск) до 8,6 % (Москва) [13]. Таким образом, при лечении “атипичной” пневмонии, особенно при невозможности исключить пневмококковую этиологию, Вильпрафен® Солютаб имеет несомненное преимущество перед 14- и 15-членными макролидами.
То же относится и к пиогенному стрептококку группы А, штаммы которого со сниженной чувствительностью к макролидам, особенно 14-и 15-членным, перестали быть редкостью. Так, устойчивых к эритромицину штаммов БГСА выявлено от 8,4 (Москва) до 25,6 % (Иркутск), к джозамицину – от 0 (Томск) до 8,3 % (Санкт-Петербург) [13]. Это ставит джозамицин Вильпрафен® Солютаб в положение препарата выбора лечения БГСА-тонзиллита [14, 15].
По сравнению с 14-членными макролидами (эритромицином, кларитромицином и др.) джозамицин отличают также низкая частота лекарственных взаимодействий, лучший профиль безопасности [16].
Заболевания дыхательных путей, вызванные Сhlamydia trachomatis, наблюдаются практически только у детей первого полугодия жизни, генитальный тракт матерей которых инфицирован этим возбудителем. Использование макролидов – основной метод лечения этой патологии, однако у детей 0–2 месяцев, особенно недоношенных, использование 14-и 15-членных макролидов может сопровождаться развитием пилоростеноза вследствие выраженного прокинетического действия [17, 18]. Поэтому для лечения хламидиоза (пневмонии, конъюнктивита) у таких детей лучше применять Вильпрафен® Солютаб, обладающий менее выраженным прокинетическим действием. Введение этого препарата детям такого возраста проблем не создает.
Препараты в форме Солютаб используются с успехом и при других видах патологии.
Амоксициллин входит в большинство схем терапии хеликобактериоза [19].
Возбудители кишечных инфекций в разных регионах имеют разную частоту устойчивости к антибактериальным средствам. Так, при практически 100 %-ной устойчивости S. flexneri лишь 7–38 % штаммов S. sonnei были устойчивы к аминопенициллинам (в т. ч. защищенным); устойчивость сальмонелл к этим препаратам ниже, чем у S. sonnei (3–14 % в разных регионах) [3]. Применение амоксициллина при шигеллезе Зонне в регионах с низкой частотой устойчивости вполне оправданно; при нетяжелых формах сальмонеллеза антибактериальное лечение не рекомендуется, а при тяжелых используют более надежно действующие цефалоспорины [20]. До недавнего времени амоксициллин был препаратом выбора для лечения инфекций мочевых путей (ИМП), однако в настоящее время до половины штаммов E. coli приобрели к нему устойчивость. Это вывело амоксициллин/клавуланат в разряд препаратов первого выбора лечения ИМП [21]. Мы широко используем Флемоклав Солютаб® при ИМП у детей, поскольку эффективность орального введения не уступает парентеральному [22].
Ряд исследований активности антибиотиков в отношении возбудителей негонорейного уретрита – Ureaplasa urealyticum и Mycoplasma hominis – показали их наибольшую чувствительность к джозамицину в сравнении с другими макролдидами [23, 24].
Основными возбудителями бактериальных инфекций кожи являются стрептококк группы А и золотистый стафилококк (S. aureus); большинство внебольничных штаммов последнего в России устойчивы к незащищенным пенициллинам (кроме оксациллина, вводимого внутримышечно), но чувствительны к препаратам амоксициллина/клавуланата (Флемоклав Солютаб® и др.), которые являются препаратами выбора при фурункулезе, а также при импетиго (с учетом вероятной смешанной стрепто- и стафилококковой инфекции).
Приведенные данные показывают, что “линейка” антибактериальных препаратов в лекарственной форме Солютаб в значительной мере перекрывает потребности в антибиотиках для лечения основной массы распространенных бактериальных инфекций как у взрослых, так и у детей. При несомненном удобстве приема и дозирования, благоприятном профиле безопасности эти препараты обладают и дополнительными преимуществами в отношении фармакокинетических свойств и низкой частоты развития к ним устойчивости микроорганизмов.
