Одним из главных итогов крупных клинических и популяционных исследований, посвященных оценке закономерностей течения артериальной гипертензии (АГ) в условиях постоянной антигипертензивной терапии, стала недостижимость целевых величин АД, особенно систолического, с помощью одного препарата [1]. Установлено, что снижения АД на 20/10 мм рт. ст. в режиме монотерапии удается добиваться не более чем у 50 % больных АГ [2] и именно поэтому рассчитывать на реальное увеличение продолжительности активной жизни у них можно только при применении комбинации из двух антигипертензивных препаратов в начале лечения. Тем не менее данное положение, четко отраженное в соответствующих разделах общепринятых рекомендаций комитетов экспертов, в частности Российского медицинского общества по артериальной гипертензии [3], не отменяет необходимости рационального выбора базисного антигипертензивного препарата с учетом его способности контролировать темп поражения органов-мишеней и снижать риск потенциально опасных осложнений.
Широко известные исследования, результаты которых обосновали не только преимущество конкретного класса антигипертензивных лекарственных средств, но и саму необходимость настойчивого достижения, а также поддержания целевых величин АД (SHEP, HOT, ALLHAT), исходно подразумевали возможность назначения комбинированной терапии. Исследование ASCOT-BPLA [4], включившее 19 257 больных АГ в возрасте от 40 до 79 лет (более 60 % были старше 60 лет), имевших хотя бы три сердечно-сосудистых фактора риска, было посвящено сравнению влияния на риск нефатального острого инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) комбинаций периндоприла с амлодипином и атенолола с бендрофлуметиазидом. У пациентов, получавших β-адреноблокатор и тиазидный диуретик, при необходимости применяли препараты калия. Исходно средние величины систолического АД в обеих группах превосходили 160, диастолического – 90 мм рт. ст., 27 % больных страдали сахарным диабетом 2 типа (СД2), 11 % в каждой из групп ранее перенесли мозговой инсульт (МИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), 22 % – демонстрировали ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка. Почти 20 % больных получали ацетилсалициловую кислоту, около 10 % – антигиперлипидемические препараты. Целевым уровнем АД, которого предполагали достичь с помощью изучаемых комбинаций антигипертензивных препаратов, считали его величины < 140/90 мм рт. ст., при наличии СД2 – < 130/80 мм рт. ст.
К моменту завершения исследования целевых величин систолического и диастолического АД достигли 53 % больных, в т. ч. 32 % из тех, кто страдал СД2. У пациентов, получавших комбинацию периндоприла с амлодипином, величины АД оказались достоверно ниже по сравнению с теми, кто принимал атенолол с бендрофлуметиазидом. Достоверного превосходства по способности снижать риск несмертельного острого инфаркта миокарда и смерти от ИБС не было установлено ни у одной из изучавшихся комбинаций. Тем не менее прием периндоприла с амлодипином по сравнению с комбинацией атенолола с бендрофлуметиазидом позволил снизить риск МИ на 23 % (р = 0,0003), всех сердечно-сосудистых осложнений и вмешательств на сердце и сосудах на 16 % (р < 0,0001), смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 24 % (р = 0,001). Использование сочетания периндоприла с амлодипином также способствовало уменьшению вероятности несмертельного острого инфаркта миокарда, за исключением безболевых форм, и смерти от ИБС на 13 % (р = 0,0458) по сравнению с принимавшими β-адреноблокатор и тиазидный диуретик, всех неблагоприятных исходов ИБС на 13 % (р = 0,0070). Анализ специальной части протокола ASCOT-BPLA, получившей название ASCOT CAFЕ, показал, что прогностические преимущества, достигнутые от применения комбинации периндоприла с амлодипином, были во многом обусловлены их большей по сравнению с атенололом и бендрофлуметиазидом способности снижать АД в аорте и ее ветвях, которую далеко не всегда в полной мере отражают результаты стандартного измерения АД, выполняемого на плечевых артериях [5].
В настоящее время результаты исследования ASCOT-BPLA могут быть в полной мере внедрены в клиническую практику благодаря появлению фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина (Престанс) обладающего выраженным антигипертензивным эффектом и позволяющим в связи с этим рассчитывать на столь же существенное улучшение прогноза больных артериальной гипертензией, в том числе высокого риска, как и в исследовании ASCOT-BPLA.
Исследование ASCOT-BPLA не только четко обосновало приоритет комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с антагонистом кальция при лечении АГ очень высокого риска, но и стало основанием для обсуждения внутриклассовых различий между антигипертензивными препаратами. Сегодня периндоприл А (Престариум А) является одним из наиболее изученных ингибиторов АПФ, польза от применения которого с прогностической точки зрения была установлена в различных клинических ситуациях, в т. ч. в комбинации (свободной или фиксированной) с тиазидоподобным диуретиком индапамидом. Четким доказательством органопротективных возможностей периндоприла считают результаты исследования PROGRESS, включившего 6105 больных, перенесших МИ или ТИА, как страдавших АГ, так и нормотензивных. Рандомизация подразумевала распределение пациентов в группы, в которых применяли плацебо или периндоприл, к которому по усмотрению исследователя допускали присоединение индапамида. Активное лечение в течение 4 лет сопровождалось снижением АД в среднем на 9/4 мм рт. ст. и уменьшением риска повторного острого нарушения мозгового кровообращения на 28 % (p < 0,0001) [6]. Вопреки распространенным представлениям об опасности чрезмерного снижения АД у лиц, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, данные, полученные в исследовании PROGRESS, свидетельствуют о том, что вероятность повторного МИ была минимальной именно в группе больных, у которых были достигнуты наименьшие величины АД (в среднем 112/72 мм рт. ст.) [7]. В группе больных, имевших фибрилляцию предсердий, периндоприл обеспечивал снижение риска повторного МИ на 34 %, сохранявшееся в т. ч. и у тех, кто не получал антикоагулянтов [8].
Исследование PROGRESS позволило уточнить некоторые закономерности формирования предрасположенности к МИ при СД2. Оказалось, что вероятность повторного острого нарушения мозгового кровообращения у больных СД2 возрастает на 35 % по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, что обусловлено увеличением риска в первую очередь ишемического инсульта. В свою очередь именно у больных СД2 активное лечение сопровождалось наиболее выраженным снижением АД (на 9,5/4,6 мм рт. ст. по сравнению с 8,9/3,9 мм рт. ст. у пациентов без СД2). Применение периндоприла при СД2 позволило снизить риск повторного МИ на 38 % [9]. Периндоприл оказался эффективным в предупреждении различных вариантов острого нарушения мозгового кровообращения. При его применении риск повторного МИ уменьшался на 26 % у лиц с ишемическим инсультом в анамнезе и на 49 % у тех, кто перенес геморрагический инсульт [10]. Кроме того, применение ингибитора АПФ позволило замедлить темп прогрессирования сосудистой деменции: вероятность нарастания нарушений когнитивной функции уменьшилась на 45 % (р < 0,001) [11]. У пациентов, получавших периндоприл, удалось зарегистрировать и меньшую распространенность морфологического субстрата сосудистой деменции – выявляемых с помощью магнитнорезонансной томографии очагов уплотнения белого вещества [12].
В исследовании PROGRESS было также установлено достоверное снижение вероятности острого инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, потребности в реваскуляризации миокарда и внезапной сердечной смерти. Кроме того, у больных, получавших периндоприл, на 26 % уменьшился риск хронической сердечной недостаточности [13]. Применение периндоприла также сопровождалось уменьшением концентрации одного из наиболее надежных маркеров неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза – плазменной концентрации мозгового натрий-уретического пептида, рост которой особенно четко коррелировал с повышением систолического АД [14].
В 2010 г. были опубликованы результаты оценки влияния периндоприла на сердечно-сосудистый прогноз больных, включенных в исследование PROGRESS, в зависимости от массы их тела [15]. Разделение пациентов на квартили, исходя из величин индекса массы их тела, не выявило различий с точки зрения степени снижения АД и вероятности сердечнососудистых осложнений (в т. ч. всех возможных типов МИ), достигаемых под действием периндоприла. Тем не менее эффективность предупреждения сердечно-сосудистых осложнений с помощью активного лечения, подразумевавшего обязательное применение периндоприла, оказалась существенно выше в группе лиц с максимальной массой тела, т. е. у тех, у кого исходно сердечно-сосудистый прогноз максимально неблагоприятен.
Комбинации, содержащие периндоприл, существующие в виде фиксированных лекарственных форм, неоднократно становились объектом изучения как с позиций влияния ее на АД, так и с точки зрения воздействия на темп вовлечения органов-мишеней. M. Andrejak и соавт. (2003) [16] выявили, что сочетание периндоприла с индапамидом, примененное на первом этапе лечения АГ, позволяет добиваться большего по сравнению с атенололом, лозартаном, амлодипином, а также валсартаном, к которому в дальнейшем присоединили гидрохлоротиазид, снижения систолического АД. По сравнению с лозартаном комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала более устойчивый контроль АД ночью [17].
Проспективное исследование OPTIMAX включило 17 938 больных АГ, разделенных на три группы, в первой из которых комбинацию периндоприла с индапамидом применяли у исходно нелеченых больных, во второй – после отмены препаратов, оказавшихся малоэффективными, в третьей – включали в проводимую терапию при недостаточном снижении АД. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил62 года, исходные величины АД – 162,3/93,6 мм рт. ст. Прием комбинации периндоприла с индапамидом продолжительностью от 3 до 6 месяцев приводил к снижению систолического АД в среднем на 22,8 мм рт. ст., диастолического – на 12,4 мм рт. ст. Нормализация АД была достигнута у 69,6 % представителей первой группы, у 67,4 % из тех, кому комбинацией периндоприла с индапамидом были заменены другие антигипертензивные препараты, и у 67,5 % из тех, кому указанное сочетание препаратов присоединили к проводимой антигипертензивной терапии [18].
Несколько ранее было выполнено близкое по плану исследование STPATHE, в которое были включены 533 пациента с неосложненной АГ. В группе, получавшей с начала исследования комбинацию периндоприла с амлодипином, целевое АД констатировали достоверно чаще по сравнению с теми, кому в качестве базисного препарата последовательно заменяли атенолол, лозартан и амлодипин, а также в сопоставлении с пациентами, принимавшими валсартан, к которому при необходимости присоединяли гидрохлоротиазид [19].
E.N. Libhaber и соавт. [20] выявили сопоставимое с амлодипином уменьшение массы миокарда левого желудочка и толщины его стенки при использовании комбинации периндоприла с индапамидом у афроамериканцев. Влияние антагониста кальция и сочетания ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком на параметры АД оказалось практически одинаковым.
Исследование PICXEL было специально посвящено сравнению эффективности комбинации периндоприла (Нолипрел А) с индапамидом и эналаприла у больных АГ с гипертрофией левого желудочка. В исследование вошли 556 пациентов, продолжительность наблюдения составила не менее 12 месяцев [21]. Большее снижение систолического и диастолического АД было достигнуто у пациентов, получавших комбинацию периндоприла с индапамидом. Как эта комбинация, так и эналаприл обусловили достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка (соответственно на 13,6 + 23,9 г/м2, p < 0,0001, против исходной и на 3,9 + 23,9 г/м2, p < 0,005, против исходной). Тем не менее различие в динамике этого параметра оказалось в пользу тех, кто получал комбинацию периндоприла с индапамидом: очевидно, что данная комбинация в большей степени способствовала регрессу гипертрофии левого желудочка, чем монотерапия эналаприлом.
Эталонным доказательством позитивного влияния периндоприла в комбинации с индапамидом на прогноз больных, относящихся к категории максимального риска угрожающих жизни осложнений, стало исследование ADVANCE. В исследование ADVANCE, в котором принимали участие 215 клинических центров из 20 стран, были включены 11 140 больных СД2 (57 % мужчин и 43 % женщин) в возрасте старше 55 лет (в среднем 66 ± 6 лет). Сахарный диабет у них был впервые диагностирован в возрасте не менее 30 лет, средняя продолжительность его к моменту начала исследования ADVANCE составила 8 ± 6 лет. У 36% пациентов “стаж” СД2 превышал 10 лет. 32 % больных уже перенесли острый инфаркт миокарда, МИ, ТИА или нестабильную стенокардию, которые потребовали госпитализации, а также вмешательство на коронарных артериях; у 10 % исходно имелись признаки диабетической нефропатии (микроальбуминурия) или ретинопатии, которую определяли исходя из наличия пролиферативных изменений, эпизода фотокоагуляции сетчатки в анамнезе или отека диска зрительного нерва [22].
Ориентируясь на исходные характеристики больных, включенных в исследование ADVANCE, можно утверждать, что вероятность сердечнососудистых осложнений и поражения почек была у них очень высокой, что также подтверждал исходный профиль сердечно-сосудистых факторов риска: 14 % из них были курильщиками, средняя величина индекса массы тела оказалась повышенной, составив 28 ± 5 кг/м2, а тип ожирения, ориентируясь на окружность талии (в среднем 99 ± 13 см), – преимущественно абдоминальным; 24 % пациентов демонстрировали величины общего холестерина, превосходившие 6,0 ммоль/л, 20 % – снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,0 ммоль/л; у 69 % пациентов исходно была диагностирована АГ. Систолическое АД составляло в среднем 145 ± 22 мм рт. ст., диастолическое АД – 81 ± 11 мм рт. ст.
Больным, вошедшим в результате рандомизации в основную группу, назначали фиксированную комбинацию периндоприла (2 мг/сут) и индапамида (0,625 мг/сут). Спустя первые 3 месяца дозу обоих препаратов удваивали. В период проведения исследования представители основной и контрольной (плацебо) групп продолжали получать другие лекарственные препараты (антигиперлипидемические, антитромбоцитарные, антигипертензивные), применявшиеся по усмотрению врача. В группе, принимавшей плацебо, допускали и использование периндоприла, а также блокаторов рецепторов ангиотензина II. Обследование пациентов проводили спустя 3, 4 и 6 месяцев от начала исследования, в дальнейшем – каждые 6 месяцев.
Основным показателем, характеризующим эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE, считали общую частоту основных макро- и микрососудистых осложнений (первичная конечная точка). К макрососудистым осложнениям относены несмертельные острый инфаркт миокарда и МИ, к микрососудистым – вновь возникшую (не обнаруживавшаяся ранее микроальбуминурия) или прогрессирующую (удвоение уровня сывороточного креатинина до уровня не менее 200 мкмоль/л, терминальная почечная недостаточность, требующая заместительной терапии или приводящая к смерти) диабетическую нефропатию, а также диабетическую ретинопатию, которую диагностировали при развитии пролиферативной стадии, отека диска зрительного нерва, а также при ухудшении зрения вплоть до слепоты или возникновении потребности в фотокоагуляции сетчатки. Как дополнительные исходы (вторичные конечные точки) в исследовании ADVANCE рассматривали смерть от любой причины, в т. ч. от сердечно-сосудистых заболеваний, осложненные формы ИБС (несмертельный острый инфаркт миокарда и коронарную смерть, включая внезапную), всевозможные варианты ее неблагоприятного течения (названные выше формы, бессимптомный острый инфаркт миокарда, вмешательство на коронарных артериях или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), смерть от цереброваскулярных заболеваний и несмертельный инсульт, ТИА или субарахноидальное кровоизлияние. Кроме того, зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности (связанная с ней смерть, ухудшение, потребовавшее госпитализации, или нарастание тяжести, исходя из классификации NYHA), синдрома перемежающейся хромоты, впервые выявленной микроальбуминурии, нарастания выраженности признаков поражения почек, ретинопатии, в т. ч. ухудшения зрения, невропатии и деменции, а также общую частоту госпитализации.
Необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство контролируемых исследований подразумевает их проведение на пациентах, исходно не получавших адекватного лечения. Исследование ADVANCE, напротив, включило больных, которые уже к моменту рандомизации принимали антигипертензивные и сахароснижающие препараты. Исходно средний уровень гликированного гемоглобина составлял 7,5 ± 1,5 %. Это означает, что у части пациентов он был нормальным и даже несколько ниже запланированного целевого значения. Диета оказалась единственным применяемым методом лечения СД2 у 9 % больных. Только 1 % пациентов исходно получали инсулинотерапию, к концу исследования частота ее использования возросла до 33 % в основной и 30 % в контрольной группах; 91 % больных принимали пероральные сахароснижающие препараты, в т. ч. 71 % – производные сульфонилмочевины, 61 % – метформин, 4 % – сенситизаторы периферических тканей к инсулину (тиазолидиндионы), 1 % – акарбозу.
Применение комбинации периндоприла с индапамидом позволило снизить у больных основной группы систолическое АД на 5,6 мм рт. ст., диастолическое АД – на 2,2 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Число больных, принимавших дополнительные антигипертензивные препараты, было меньшим среди тех, кому были назначены периндоприл и индапамид, чем в группе, принимавшей плацебо (74 и 83 % соответственно). Средние уровни гликированного гемоглобина, общего холестерина и ЛПВП, а также число пациентов, получавших антигиперлипидемические, антитромбоцитарные и сахароснижающие препараты, зарегистрированные в обеих группах, достоверно не различались [23].
Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5 % больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8 % представителей группы, которым назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска осложнений СД2 на 9 % (р = 0,041), что в свою очередь означает, что их удается предупреждать благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.
Благодаря использованию периндоприла с индапамидом удалось добиться достоверного по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, уменьшения вероятности смерти на 14 % (р = 0,025), в т. ч. смерти от сердечно-сосудистых осложнений на 18 % (р = 0,027). Кроме того, комбинация ингибитора АПФ с тиазидопобным диуретиком приводила к снижению риска основных осложнений ИБС на 14 % (р = 0,020) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.
Преимущество периндоприла с индапамидом перед другими схемами антигипертензивной терапии оказалось особенно демонстративным при оценке влияния этих препаратов на течение диабетической нефропатии. Риск всех вариантов поражения почек снизился на 21 % (p < 0,0001) по сравнению с пациентами, относившимися к контрольной группе; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения микроальбуминурии (p < 0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинации периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18 %, различие между группами было близким к статистически достоверному (р = 0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД2 в течение 5 лет можно предупреждать диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением микроальбуминурии.
Результаты исследования ADVANCE, демонстрирующие нефропротективный эффект комбинации периндоприла с индапамидом, в целом были достаточно предсказуемыми. Еще в первой половине 2000-х гг. способность комбинации этих препаратов существенно уменьшать экскрецию с мочой альбумина была показана в исследовании PREMIER [24]. Специально предпринятый анализ эффективности комбинации периндоприла и индапамида (Нолипрел, Нолипрел форте; Лаборатории Сервье, Франция) в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE [25] выявил, что при хронической болезни почек III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) сила положительного влияния этой комбинации на сердечно-сосудистый прогноз минимум удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе пациентов (n = 2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) с хронической болезнью почек III и последующих стадий в течение 5 лет удается предотвращать 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек – 6 осложнений на 1000 пациентов. Очевидно, что анализ результатов исследования ADVANCE будет продолжаться и получаемые при этом результаты будут существенно обогащать клиническую практику, но, в любом случае фиксированная комбинация периндоприла и индапамида (Нолипрел) сохранит лидирующие позиции в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа.
Необходимо подчеркнуть, что демонстрация преимуществ того или иного препарата в комбинациях не является поводом для отказа от его совершенствования. Сегодня доступен новый вариант периндоприла – периндоприла аргинин (Престариум А), применяемый в дозовом диапазоне 5–10 мг/сут, и можно говорить о том, что этот препарат, в т. ч. применяемый в максимальной дозе, имеет самостоятельное значение для лечения АГ, в т. ч. высокого риска. Проведенное в первичном амбулаторном звене здравоохранения (именно на этом этапе качество лечения АГ, как правило, оказывается наиболее далеким от идеального) исследование PREFER [27] было посвящено оценке эффективности и безопасности периндоприла аргинина в дозе 5–10 мг/сут у 824 пациентов (средний возраст – 60,3 ± 9,8 года), исходно не ответивших на другие ингибиторы АПФ. Таким образом, новая форма периндоприла была заведомо поставлена в крайне неблагоприятные условия. В течение первых 3 месяцев эти больные получали периндоприла аргинин в дозе 5 мг/сут; в течение последующего периода наблюдения дозу препарата удваивали. Другие изменения в антигипертензивной терапии не допускались. Замена других ингибиторов АПФ периндоприла аргинином позволила достичь достоверного снижения систолического АД на 26,2 мм рт. ст. (p < 0,001), диастолического АД – на 12,6 мм рт. ст. (p < 0,001). Кроме того, было констатировано снижение пульсового АД в среднем на 13,6 мм рт. ст.; степень его снижения была максимальной у тех категорий пациентов, которые максимально в этом нуждались (изолированная систолическая АГ, возраст > 70 лет). В целом контроль АД был достигнут у 48,1 % больных; эффективность периндоприла аргинина не зависела от исходной выраженности АГ и числа сопутствующих сердечно-сосудистых факторов риска.
Результаты исследования PREFER свидетельствуют о том, что периндоприла аргинин может быть применен как на старте антигипертензивной терапии, так и в той ситуации, когда другие ингибиторы АПФ оказываются малоэффективными. Следовательно, у части больных периндоприла аргинин может рассматриваться и как потенциальная альтернатива блокаторам рецепторов ангиотензина II. Больные, относящиеся к категории высокого и очень высокого риска осложнений, очевидно, нуждаются в приеме его максимальных доз. Опыт применения периндоприла аргинина поучителен также и потому, что убедительно указывает на то, что в эру фиксированных комбинаций отдельные лекарственные препараты по-прежнему должны совершенствоваться.
Информация об авторе:
Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и профболезней
медико-профилактического факультета, декан факультета довузовского образования
ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ.
E-mail: fomin_vic@mail.ru
