Введение
Как известно, остеопоротические переломы являются причиной потери трудоспособности и преждевременной смерти, а также высоких затрат государства и самого пациента, при этом в бóльшей степени это относится к переломам проксимального отдела бедра (ППОБ). Принято считать, что остеопороз (ОП) – заболевание, характерное преимущественно для женщин. Однако известно, что и у мужчин с возрастом происходит уменьшение костной массы и нередко возникают остеопоротические переломы [1, 2]. При этом ожидается увеличение их частоты, что связанно с ростом продолжительности жизни. Кроме того, показатель летальности после переломов у мужчин гораздо выше, чем у женщин [3].
В Российской Федерации заболеваемость ППОБ среди мужчин на сегодняшний день считается высокой [4]. Многоцентровые исследования, проведенные в России [5, 6], выявили неожиданную закономерность: относительная инцидентность переломов данной локализации в группе мужчин до 65 лет была выше, чем у женщин, в отличие от других стран мира. Для анализа причин, которые могли повлиять на этот факт, было запланировано и проведено данное исследование.
Влияние половых гормонов на рост и поддержание костной системы как у мужчин, так и у женщин давно признано [7]. Многие годы тестостерон рассматривался как главный половой гормон у мужчин, и считалось, что его снижение является основной причиной возрастных потерь костной ткани. Однако в дальнейшем было выявлено, что более четкая корреляция минеральной плотности кости (МПК) в различных областях скелета наблюдается с эстрадиолом по сравнению с тестостероном [8]. Исследование A. Falahati- Nini и соавт. [9] показало, что влияние эстрогена определяет до 70 % костной резорбции, тестостерона – лишь 30 %.
По результатам исследований Тromso и Фраменгемского [10, 11], только уровень эстрадиола, а не тестостерона, оказался предиктором риска внепозвоночных переломов. Однако в исследовании Dubbo [12] взаимосвязь с переломами была выявлена именно для тестостерона.
Доказана роль избыточного синтеза тиреоидных гормонов на снижение МПК и развитие переломов [13, 14]. Роль гипотиреоза и медикаментозного лечения тиреоидными препаратами продолжает изучаться, однако большинство исследований не выявило их влияния на костную ткань [15–19].
По данным ряда исследований [20, 21], определено влияние повышенной продукции пролактина на развитие ОП и переломов у мужчин.
Установлено, что у мужчин, так же как и у женщин, с возрастом повышается секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) [22, 1, 2]. По данным K.A Kennel. [23], повышение уровня ПТГ приводило к усилению костной резорбции в бóльшей степени у пожилых мужчин (возраст – 70–78 лет), чем у молодых (40–50 лет). И напротив, у пожилых мужчин по сравнению с женщинами в постменопаузе в меньшей степени выражен дефицит половых гормонов, что приводит к ослаблению воздействия ПТГ на костную резорбцию [23]. Концентрация ПТГ в сыворотке зависит от концентрации 25(ОН)-витамина D [24, 25]. Известно, что дефицит витамина D – фактор риска ОП [26]. Однако относительно его влияния на снижение МПК и возникновение переломов у мужчин данные неоднозначны. Большинство исследований проводилось на выборках в возрасте старше 70 лет с использованием различных методов определения 25(OH)-витамина D, что не дает возможности в полной мере оценить его влияние на костные потери [27].
Таблица 1. Уровень гормонов в сыворотке крови у пациентов основной и контрольной групп
В целом при анализе данных литературы можно сделать вывод, что уровень МПК и риск развития переломов у мужчин в значительной мере зависят от уровня гормонов и их взаимодействия. Однако большинство этих исследований проводилось в смешанных гендерных выборках, в которых возраст пациентов составлял в среднем 50 лет и старше.
Целью настоящего исследования было выявить влияние различных гормонов на риск развития ППОБ у мужчин.
Материал и методы
Было проведено одномоментное сплошное исследование методом случай–контроль. В основную группу были включены 128 мужчин с ППОБ в возрасте от 40 до 69 лет (средний возраст – 56,91 ± 7,59 года). Были включены следующие виды переломов (по МКБ-10): S72.0 – перелом шейки бедра, S72.1 – чрезвертельный перелом, S72.2 – подвертельный перелом. Все пациенты проходили стационарное лечение по поводу перелома в ГУЗ ЯО КБ СМП им. Н.В. Соловьева Ярославля с 01.09.2010 по 01.02.2012. Критериями исключения были возраст пациентов моложе 40 лет, множественные травмы, перипротезные переломы.
В контрольную группа вошли 50 относительно здоровых мужчин в возрасте от 41 до 67 лет (средний возраст – 53,62 ± 6,93 года), прошедших на момент включения в ежегодную диспансеризацию и отнесенных к 1-й группе здоровья. Критериями исключения были предшествующие переломы вследствие минимальной травмы, сопутствующие состояния и заболевания, приводящие к развитию вторичного ОП. Средний возраст между группами достоверно не различался (р > 0,05). При получении результатов обследования в группе контроля при значительном отклонении показателей эти пациенты были исключены из дальнейшего статистического анализа.
Определение концентрации тестостерона, 17-эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), ПТГ и 25(ОН)-витамина D проводилось электрохемилюминесцентным иммуноанализом ECLIA на анализаторе Elecsys 2010 (Roche). Оценка концентрации тестостерона, эстрадиола, пролактина, ТТГ, ПТГ проводилась согласно референтным нормам значения показателя, предложенным производителем. Оценка содержания 25(ОН)-витамина D выполнялась по классификации C.J. Rosen. и соавт. [28]: за нормальные принимались значения > 20 нг/мл, недостаточность – от 12 до 20 нг/мл, дефицит – < 12 нг/мл.
Статистический анализ проведен с помощью пакета прикладных программ Statistica, версия 10.0. Была использована простая описательная статистика. Ее результаты представлены в виде средних значений (M) и средних квадратических отклонений (SD) для количественных признаков. Качественные признаки описывали абсолютными и относительными частотами. Достоверными считали различия и зависимости, если полученное значение p для данного критерия было ниже критического уровня значимости α = 0,05. При анализе оценивали значения статистики Пирсона Хи-квадрат (χ2), достигнутый уровень значимости (р). В тех случаях, когда число наблюдений было критично мало, применяли процедуру введения поправки Йетса на непрерывность к статистике χ2 либо использовали точный двусторонний критерий Фишера.
Результаты
При оценке концентрации исследуемых гормонов (табл. 1) в группе с ППОБ выявлено достоверное снижение уровней тестостерона (p = 0,00001), ТТГ (р = 0,02) и пролактина (p = 0,002) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в основной группе отмечены более высокие показатели 17-эстрадиола (р = 0,00001) и 25(ОН)-витамина D (р = 0,0003).
При анализе доли лиц с различными уровнями концентрации гормонов (при разделении на подгруппы с нормальным уровнем показателя выше или ниже нормы) было выявлено (табл. 2), что в группе с переломом бедра достоверно чаще встречались пациенты со сниженным уровнем тестостерона, нормальным значением пролактина, повышением 17-эстрадиола и нормальным значением 25(ОН)-витамина D. Напротив, достоверно реже в основной группе отмечены высокие концентрации пролактина и низкие 17-эстрадиола.
Следует отметить, что средний уровень ТТГ в группе с ППОБ был дост верно ниже, хотя и находился в пределах нормы. При анализе числа лиц обеих групп с различными уровнями этого гормона в сыворотке крови по сравнению с нормальными референтными значениями было выявлено, что повышение ТТГ отмечается практически у одинакового числа пациентов: 3 (2,56 %) – в основной группе и 2 (4,16 %) – в контрольной. Однако у 4 (3,41 %) мужчин основной группы выявлено снижение уровня ТТГ, т. е. это может быть признаком субклинически протекающего тиреотоксикоза (т. к. ни у одного из пациентов в анамнезе не был выставлен этот диагноз), который и мог способствовать развитию остеопоротического перелома у этих лиц.
В целом следует отметить высокую распространенность дефицита и недостаточности 25(ОН)-витамина D в популяции мужчин Ярославля. Средний уровень 25(ОН)-витамина D был достоверно выше в группе с ППОБ, хотя в обеих группах средние значения находились на уровне гиповитаминоза. Это связано с достоверно меньшим числом пациентов с нормальными значениями показателя в контрольной группе: 37 (30,83 %) против 4 (8,33 %) (р < 0,01). Данный факт можно отчасти объяснить временем формирования этой группы: все пациенты были включены в исследование в ноябре 2011 г., в то время как пациенты с переломами включались в исследование на протяжении всего года. Однако в этот период года уровень 25(ОН)-витамина D не является самым низким, т. е. можно предполагать, что в январе–апреле уровень его снижен еще более существенно [29].
Уровень ПТГ достоверно не различался между группами. Однако у 4 (3,33 %) мужчин основной группы был выявлен повышенный уровень ПТГ. С учетом степени этого повышения (до 70–125 пг/мл) и наличия дефицита 25(ОН)-витамина D у них наиболее вероятен вторичный гиперпаратиреоз, обусловленный низкими значениями витамина D. Неожиданно оказалось, что 39,17 % мужчин с переломами бедра и еще 29,16 % лиц группы контроля имели снижение ПТГ без каких-либо явных клинических проявлений.
При анализе изменений уровня половых гормонов было выявлено, что средний уровень тестостерона в основной группе был достоверно ниже (р < 0,00001), 17-эстрадиола – выше (р < 0,00001), а уровень пролактина ниже (р < 0,01), чем в группе контроля. При оценке числа лиц с изменениями, выходящими за рамки референтных норм, было выявлено, что в основной группе число лиц со сниженным уровнем тестостерона было достоверно больше: 49 (41,88 %) против 10 (20,83 %) в контрольной группе (р < 0,01). Одновременно в группе с ППОБ было достоверно больше пациентов с повышенным уровнем 17-эстрадиола:18 (15,38%) против 1 (2,08 %, р < 0,01) и меньше со сниженным уровнем: 2 (1,70 %) против 9 (18,75 %, р < 0,001).
Известно, что снижение уровня тестостерона приводит к повышению уровней лютеинезирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В результате усиливается синтез эстрогенов в яичках. Кроме того, в периферических тканях усиливается превращение надпочечниковых предшественников андрогенов в эстрадиол. Также нельзя исключить и активацию ароматазы, которая приводит к повышенному образованию эстрадиола из тестостерона.
Таким образом, следует отметить, что в популяции мужчин Ярославля в целом отмечается довольно высокая распространенность сниженного уровня тестостерона (пятая часть обследованных лиц), но среди пациентов с переломами уровень его был достоверно ниже, а уровень эстрогенов – выше. Это согласуется с результатами ряда исследований зарубежных авторов [12], хотя противоречит исследованиям, в которых ведущая роль в качестве предикторов ППОБ отводится снижению эстрогенов [8, 10, 11].
Анализ концентрации пролактина у обследованных мужчин показал, что в основной группе достоверно реже отмечались его повышенные значения: 32 (27,58 %) против 26 (54,16 %, р < 0,001), и достоверно чаще – нормальные: 75 (64,65 %) против 22 (45,83 %, р < 0,05). В целом следует отметить большое число лиц в группе контроля, имеющих повышенный уровень данного гормона (более 50 %). Среди состояний, приводящих к повышению уровня пролактина, известны: гипогликемия (у исследуемых мужчин анализ был взят натощак, в некоторых случаях – после ночной смены на работе), стрессы, заболевания печени и почек, гипотиреоз, прием ряда лекарств (метоклопрамид, сульпирид, резерпин и его производные, антидепрессанты и транквилизаторы).
Таблица 2. Отклонения уровней исследуемых гормонов в сыворотке кровиу пациентов основной и контрольной групп
В то же время нельзя исключать тот факт, что имеется определенная предрасположенность к дефициту эстрогенов и гиперпролактинемии у мужчин от 40 до 69 лет в России, что может быть дополнительной причиной отмеченных особенностей в эпидемиологии переломов бедра у мужчин в нашей стране.
Ограничения исследования: небольшая контрольная группа, неодновременный набор в группы исследования (включение пациентов в контрольную группу в один месяц года обусловило наличие у них сниженного уровня 25(ОН)- витамина D), отсутствие предварительной подготовки пациентов для анализа на половые гормоны.
Таким образом, для мужчин с ППОБ характерно снижение уровня тестостерона и содержания 17-эстрадиола. Кроме того, отмечена высокая распространенность дефицита 25(ОН)- витамина D у мужчин Ярославля.
Одним из важнейших аспектов профилактики ОП как у мужчин, так и у женщин является адекватное поступление кальция и витамина D. Известно, что большинство “внепозвоночных” переломов происходят на фоне падения. До 90 % случаев ППОБ обусловлены падениями с высоты собственного роста [30, 31]. Поэтому для снижения риска переломов первоочередное значение приобретают не только увеличение МПК и качества костной ткани, но и снижение риска падений. На сегодняшний день из всех существующих препаратов лечения ОП лишь у альфакальцидола (активного метаболита витамина D) отмечено свойство достоверно уменьшать риск падений.
В исследованиях доказано, что биоогическое действие на костную ткань и мышцы оказывает не нативный витамин D, а его активная форма – D-гормон.
Для этого нативный витамин D должен пройти гидроксилирование в печени (под воздействием 25-гидроксилазы) и почках (1-a-гидроксилазы). Нарушение функции этих органов приводит к нарушению образования D-гормона и как следствие – снижению его биологического воздействия на кости и мышцы. В настоящее время нативный витамин D считается не лекарственным препаратом, а пищевой добавкой (микронутриентом). Поскольку завершающие стадии его метаболизма в почках регулируются по механизму обратной связи, витамин D в виде пищевой добавки не влияет существенным образом на уровень образования D-гормона [32, 33]. Следовательно, в отсутствие дефицита витамина D более заметное терапевтическое воздействие на кости, мышцы и другие органы-мишени оказывают аналоги D-гормона. Альфакальцидол, представляющий собой аналог активного метаболита витамина D, является пролекарством, которое активируется в печени и других органах-мишенях до D-гормона.
В проведенных исследованиях показано, что D-гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя сокращение и расслабление мышцы [34]. Скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D-гормона [35], а возрастное ослабление мышечной силы (а соответственно, и повышенная склонность к падениям) отчасти объясняется снижением плотности этих рецепторов или их аффинности, а также падением концентрации D-гормона в крови. Среди лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гормона в сыворотке крови [36, 37]. В ходе проведенных исследований альфакальцидола получены доказательства его эффективности при лечении ОП [38, 39]. Показано снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза (отношение шансов [ОШ] = 0,52; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,46–0,59) на фоне приема активных метаболитов витамина D [39]. Кроме того, было показано достоверное снижение риска переломов тел позвонков (относительный риск [ОР] = 0,64; 95 % ДИ – 0,44–0,92 [38]; ОР = 0,53; 95 % ДИ – 0,47–0,59 [39]) и внепозвоночных переломов (ОР = 0,34; 95 % ДИ – 0,16–0,71) [39].
Что касается сравнения влияния активных метаболитов витамина D с препаратами нативного витамина D в предупреждении переломов, проведенный в 2005 г. сравнительный мета-анализ [40] показал бóльшую эффективность первых в отношении снижения риска переломов позвонков и периферических костей при первичном ОП.
Ряд исследований был проведен в последние годы по оценке влияния активных метаболитов витамина D на снижение риска падений. Мета-анализ 2008 г., посвященный сравнению эффективности активных метаболитов и нативного витамина D в отношении снижения риска падений, показал достоверное преимущество использования активных метаболитов (альфакальцидола и кальцитриола) по сравнению с нативным витамином D: ОШ = 0,79,95 % ДИ – 0,64–0,96 против ОШ = 0,94, 95 % ДИ – 0,87–1,01 [41].
Таким образом, по данным проведенных исследований, активные метаболиты витамина D являются эффективным средством для снижения риска переломов и падений, оказывают положительное влияние на костную ткань и мышечную систему.
