Желчекаменная болезнь(ЖКБ) относится кчислу наиболее частовстречающихся заболеваний, и Россияздесь не исключение (желчные камнивыявляют у 5–12 % населения) [1].У женщин заболевание встречается в2–3 раза чаще, чем у мужчин [2, 3].С возрастом частота заболевания увеличивается у лиц обоего пола и в 60–70 лет возрастает в два раза, что составляет большую медико-социальную проблему [4, 5]. В России ежегодно выполняется около 60 тыс. холецистэктомий (ХЭ), причем большинство – по поводу калькулезного холецистита. У 5–30 % пациентов, перенесших ХЭ по поводу холецистолитиаза, развивается т. н. постхолецистэктомический синдром, а в дальнейшем конкременты обнаруживаются уже в желчных протоках [6].
Патогенез ЖКБ
Согласно современным представлениям, образование желчных камней является в основном результатом дестабилизации физико-химическогосостояния желчи. Процесс образования камней требует наличия трех факторов: 1) секреции печенью “литогенной” (перенасыщенной холестерином, кальцием или билирубином) желчи; 2) наличия “ядер” для последующейкристаллизации; 3) застоя желчи вжелчном пузыре (ЖП), обеспечивающего условия для роста и слияния кристаллов с образованием камней.
Известно много факторов, способствующих камнеобразованию. К эндогенным факторам относятся прежде всего пол и возраст. Немаловажнуюроль в формировании ЖКБ играютнарушенный обмен веществ, в частности кальция, участвующего в регуляции всех видов обмена (белкового,углеводного и жирового), избыточнаямасса тела, выявляемая у подавляющего большинства больных. Известно,
что у лиц с повышенной массой тела, страдающих ЖКБ, имеет место повышенная активность фермента гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), участвующей в биосинтезе холестерина в печени [7]. ЖКБ часто ассоциирована с различными врожденнымианомалиями желчевыводящих путей(ЖВП) и двенадцатиперстной кишки(ДПК), затрудняющими отток желчи.Повышают риск развития ЖКБ описторхоз, функциональные расстрой-
ства билиарного тракта, хроническиегепатиты различной этиологии, циррозпечени, дислипидемии. В образованиипигментных камней большое значениеимеют заболевания, сопровождающиеся хроническим гемолизом (гемолитическая, серповидно-клеточная анемия,сфероцитоз, гемолитическая активность Escherichia coli) [8].
Из экзогенных факторов главнуюроль играют особенности питания,главным образом связанные с увеличением потребления высокорафинированной пищи, богатой жиром и животными белками, но обедненнойпищевыми неперевариваемыми волокнами. Определенную роль в формировании ЖКБ нужно отвести некоторыммедикаментам, таким как фибраты,контрацептивы, эстрогены в период менопаузы, прогестерон, октреотид,цефтриаксон. По мнению многих авторов, при нарушении регуляции активности печеночного микросомальногофермента ацетил-Со-А-холестеринацетилтрансферазы снижается эстерификация печеночного холестерина. Контрацептивные, гормональные препараты, клофибрат, а также повышенный уровень эстрогенов у женщин впериод беременности являются потенциальными ингибиторами этого фермента [9].
Предполагаемые “пусковые механизмы” также многочисленны: нарушение равновесия в системе ферментов ГМГ-КоА-редуктазы и 7α-гидроксилазы,регулирующих синтез холестерина ипревращение его в желчные кислоты;снижение уровня цитохрома Р450, участвующего в процессах гидроксилирования; изменение в содержании лизолецитина, холестерина, муцина, таурохолата и др. [9]. Не потеряла своей значимости и классическая теориялитогенеза, основанная на комплексе, включающем нарушения липидного обмена, воспаление и застой желчи [10].
Среди эндогенных факторов камнеобразования в последнее время большоезначение придается мутациям и полиморфизму нескольких генов, в частности мутации гена MDR3 транспортной АТФазы фосфолипидов. Даннаямутация особенно часто встречается умолодых пациентов (до 40 лет) с рецидивирующим после холецистэтомии холедохолитиазом, низким уровнемфосфолипидов сыворотки крови и как следствие – сниженным поступлением фосфолипидов в желчь, приводящим кнарушению стабильности холестеринсодержащих мицелл и камнеобразова-нию. Кроме описанной мутации при ЖКБ обнаруживаются также аномалиидругих генов: CYP7A1; ABCC7(CFTR); SLC10A2(IBST); APO-E4;CCKAR, а также т. н. литогенные гены (Lith 1–5),обнаруживаемые в локусах хромосом испособные вызывать холелитиаз [11].Рост микрокристаллов – процесс длительный, занимает продолжительное время, ему способствуют выраженное снижение двигательной функцииЖП (у 70 % больных), как правило,ослабленная реакция на холецистокинин, а также повышенная секреция слизистой оболочкой ЖП муцина. Желчные конкременты образуютсяпри сочетании экзогенных и эндогенных факторов.
Методы диагностики ЖКБ
В настоящее время высокоэффективным методом диагностики ЖКБ иее осложнений является ультразвуковое исследование (УЗИ), позволяющеедиагностировать заболевание в 95–98 % случаев. Компьютерная томография(КТ) применяется как дополнительный метод с целью оценки состояния тканей, окружающих ЖП и ЖВП, а также для обнаружения обызвествления в желчных камнях при решениивопроса о литолитической терапии.В клинической практике продолжают применять метод фракционногохроматического дуоденального зондирования [12], позволяющего не толькодавать характеристику самой желчи, еелитогенности на самой ранней стадиизаболевания, но и оценивать функциональную способность ЖП и ЖВП.Эндоскопическую ретрограднуюпанкреато-холецистографию (ЭРПХГ)применяют для диагностики холедохолитиаза или для исключения прочих причин механической желтухи, а такжедля оценки состояния протоков поджелудочной железы.
Принципы лечения холелитиаза
В современной билиологии существуют разногласия в подходах к лечению субклинических и асимптомных форм холелитиаза. В такой ситуации врач и больной стоят перед дилеммой: с одной стороны, известно, что чем раньше предпринято лечение, темлучше отдаленный результат ХЭ [13], с другой – высок процент развитияпослеоперационных осложнений.
При обсуждении вопроса о лечениибессимптомного холелитиаза многиеавторы высказывают мнение о том, чтолитотерапия в данном случае не показана, а решение о проведении оперативного лечения должен приниматьсам больной, которого следует ознакомить с показаниями, противопоказаниями и возможными осложнениямив ходе хирургического лечения и послеего проведения [14].
Риск развития колик у пациентовс желчными камнями, первично бессимптомными, с возрастом снижается,а ХЭ не ведет к достоверному увеличению продолжительности жизни.В связи с этим больные с “немыми”камнями не нуждаются в хирургическом лечении, а подлежат динамическому наблюдению.
Ситуации, приведенные ниже, являются показаниями к лечению пациентов с “немыми” камнями:
• повышенный риск развития ракаЖП при наличии “фарфорового”ЖП (кальцификации стенки пузыря) и одиночных камней диаметромболее 3 см;
• предстоящее длительное пребываниев областях, где отсутствует квалифицированная медицинская помощь.
Клинические проявления хронического калькулезного холецистита
Первично хронический калькулезный холецистит – воспалительноезаболевание, поражающее стенки ЖПи связанное с наличием в нем камней. Болезнь может клинически не проявляться, однако чаще наблюдаютсядиспепсические нарушения, боли вправом подреберье с иррадиацией вспину, правую лопатку, правое плечо,провокация болей жирной и жаренойпищей, а также сопутствующее постоянное ощущение горечи во рту.Характерны сопутствующие изменения в полости рта в виде измененияокраски языка, появления участковдесквамации, разрастания отдельныхучастков эпителия языка, появленияборозд на спинке языка. Употреблениев пищу большого количества жиров может сопровождаться наличиемгустого налета на языке, снижениемвкусовых ощущений. Кроме изменений на языке хроническая патологияЖП и ЖВП при ЖКБ часто сопровождается кровоточивостью десен, различными формами гингивита.
Все перечисленные симптомы, неявляясь специфическими сами по себе,могут служить показанием к ХЭ привыявлении камней в ЖП, но не исключают возможности консервативноголечения, в т. ч. с помощью средств,улучшающих моторно-тоническую функцию ЖП и влияющих на литогенность желчи.
На прогрессирующее течение иопасность осложнений указываютчастое рецидивирование клиническихсимптомов, их затяжной характер ивысокая интенсивность. В конце концов симптомы заболевания становятся постоянными.
При подозрении на прогрессирующее течение ЖКБ определенные данные можно получить при клиническомобследовании:
• при пальпации или перкуссии живота в области правого подреберья усиление болей и симптом мышечнойзащиты;
• положительные симптомы Ортнера,Кера, Мерфи и др.
Тактика лечения ЖКБ
Терапия при консервативном ведении больных ЖКБ с учетом ее патогенетических особенностей должна бытьопределена по следующим направлениям:
• мероприятия, направленные на изменение образа жизни, диетическое питание, нормализацию массы тела;
• медикаментозный литолиз с применением хенодезоксихолевой (ХДХК) и/или урсодеоксихолевой (УДХК;Урсофальк) кислот;
• нормализация оттока желчи, моторики и пищеварения в кишечнике.
По механизму действия УДХКнесколько отличается от ХДХК. Еслипервая вызывает растворение конкрементов путем формирования жидкихкристаллов (немицеллярное растворение холестерина), то вторая – благодаря непосредственному участию в синтезе желчнокислотнофосфолипидных мицелл. УДХК замедляет абсорбциюхолестерина из кишечника и тем самымуменьшает его пул в организме. Крометого, при назначении УДХК отчетливо уменьшается количество холестерина, используемого для выделенияв желчь. Указывается, что препаратвлияет на литолиз “немицеллярным” путем и он несомненно оказывается более эффективным, чем ХДХК, кроме того, лучше переносится. В отличие от ХДХК УДХК воздействует на формирование жидких кристаллов лецитин/холестерин, которые образуютсяв насыщенной холестерином желчи ввиде “сэндвича” и располагаются на поверхности сформировавшегося илиформирующегося камня. При этом считается, что холестерин используется для формирования жидких кристаллов. При сочетанном использовании ХДХК и УДХК происходит суммацияих действия и достигается более четкийлечебный эффект. Заслуживают внимания некоторые особенности клинического действия УДХК. Оказалось, что она четко уменьшает проявления“билиарной диспепсии”, снижаетчастоту и выраженность приступовпеченочной колики и устраняет диспепсические явления, подчас достаточно ярко представленные у такихбольных. Лечение литолитическими агентами может быть эффективным только при наличии плавающих, рентгенопрозрачных (рентгенонегативных,не содержащих в составе кальция)камней диаметром менее 20 мм принерезко выраженной симптоматике иотсутствии признаков острого холецистита. В случаях полного и успешноголитолиза больные нуждаются в ежегодном контроле, причем рецидивы чащевозникают в первые 2–3 года. Курсылитолитической терапии рекомендуется периодически повторять.
Консервативное ведение больныхЖКБ предусматривает не только влияние на качество желчи, но и воздействие на главный патогенетическиймомент – нарушение желчеотделения,которое в большинстве случаев имеетфункциональный характер и связанос сопутствующей дисфункцией ЖВП, вызывающей клинически значимыепроявления болезни (болевой синдроми диспепсические явления).
Мы имеем достаточный опыт (более 300 больных) по изучению моторно-тонической функции билиарного трактау пациентов с различной его патологией(ЖКБ, хронический холецистит, билиарная дисфункция). Всем обследуемымпациентам проводилось фракционноехроматическое дуоденальное зондирование с последующим исследованиемжелчи на литогенность и динамическое УЗИ желчевыводящих путей.
В результате проведенных исследований было обнаружено, что независимо от формы заболевания повышениелитогенности желчи прямо коррелировало с нарушением ее оттока, выявляемом при фракционном зондировании.При этом литогенность желчи достоверно повышалась на ранних стадиях развития билиарной патологии – у80 % пациентов с гипомоторнымифункциональными расстройствамиЖП. Наличие хронического холецистита, особенно ассоциированного с описторхозом, также достоверно повышалолитогенность желчи и одновременносопровождалось ухудшением моторноэвакуаторной функции ЖП. При этом характерно, что практически во всехслучаях гипомоторная дисфункцияЖП наблюдалась на фоне гипертонической дисфункции сфинктера Одди. Выявленные патологические моторно-тонические взаимоотношения основных функциональных звеньев билиарного тракта предопределили направление лечения – попытку осуществить нормализацию указанных нарушений спомощью имеющегося терапевтического арсенала миотропных средств.
Дюспаталин в терапии пациентов с патологией ЖВП
При решении вопроса о назначениимиотропной терапии мы столкнулисьс необходимостью применения препаратов, которые, с одной стороны,селективно снимали бы патологическую спастичность сфинктера Одди,при этом не вызывая его атонии, с другой – не усугубляли бы гипомоторнуюдисфункцию ЖП. Таким препаратомбыл выбран миотропный спазмолитикмебеверин (Дюспаталин).
Достоинствами препарата на основемебеверина гидрохлорида, повлиявшими на его выбор, являлись:
• релаксирующая селективность вотношении сфинктера Одди, значительно (в 20–40 раз) превышающаяэффект от папаверина, что достигается за счет снижения проницаемости клеток гладкой мускулатурыдля Na+;
• нормализующее эукинетическоевлияние на гладкую мускулатурукишечника, способствующее устранению функционального дуоденостаза, гиперперистальтики, спазмофилии без развития вторичнойгипотонии за счет непрямого уменьшения оттока К+.
Эффект после приема мебеверинавозникает быстро (через 20–30 минут) и продолжается в пределах 12 часов,что делает возможным его двукратный прием в сутки (пролонгированная форма), при этом для пожилыхпациентов не требуется коррекции доз.Таким образом, Дюспаталин у данныхбольных может применяться длительно, что особенно важно для пациентовс дисфункцией сфинктера Одди после перенесенной ХЭ.
Дюспаталин у пациентов с дискинезиями ЖВП, особенно холестатического характера (первичный спазмсфинктера Одди, гиперкинез ЖП иих сочетание, дисфункция сфинктераОдди после ХЭ), обычно назначаютпо 1 капсуле (200 мг) 2 раза в сутки за20 минут до еды. Препарат практически полностью метаболизируется впросвете кишки и всасывается в виденеактивных метаболитов, поэтомуникакого вторичного эффекта на гладкую мускулатуру, в т. ч. билиарного тракта, он не дает.
У пациентов с патологией ЖВП, иЖКБ – здесь не исключение, нередкообнаруживают сопутствующую дискинезию желудка и ДПК, явлениядуодено-гастрального рефлюкса, ассоциированного с гастроэзофагеальнымрефлюксом. Высокая селективность итропность Дюспаталина к сфинктеру Одди и гладкой мускулатуре кишечника позволяют использовать его длякоррекции дуодено-гастрального ижелчного рефлюксов. Этому способствует то, что мебеверин, корригируя гастро-дуоденальную моторику,уменьшает симптомы дуоденостаза,улучшая пассаж химуса и желчи по тонкой кишке. При этом он не влияет на тонус нижнего пищеводногосфинктера, как другие неселективныеспазмолитики.
Важным обстоятельством являетсяи то, что мебеверин не действует нахолинергическую систему, поэтомуне вызывает таких побочных эффектов, как сухость во рту, нарушениезрения, тахикардия, задержка мочи,запор и слабость. Мебеверин эффективен и безопасен при длительномприменении в равной степени и умолодых, и у пожилых пациентов. Эффект препарата развивается быстро (через 20–30 минут после приемакапсулы) и продолжается длительно(достаточно принимать по 1 капсуле 2 раза в сутки).
По данным Минушкина О.Н. (2002), положительный ответ на терапию Дюспаталином наблюдается у 90 % больных дисфункциональными расстройствами билиарного тракта [15]. На фоне приема препаратакупирование болей в правом подреберье наблюдается уже через 14 днейу значительной части больных ЖКБ(85 %) и постхолецистэктомнымсиндромом (40 %). По данным УЗИ, из 11 пациентов с постхолецистэктомным синдромом, исходно имевших расширенный (от 9 до 14 мм) общий желчный проток, у пятерыхпо истечении 14-дневной терапииДюспаталином наблюдалась нормализация его просвета.
В нашем исследовании мы проводили клинико-функциональную оценку эффекта мебеверина у 155 пациентов всех перечисленных выше групп.У большинства больных клиническийэффект – купирование болевого абдоминального и диспепсического (тошноты) синдромов, был достигнут при применении препарата в дозе 200 мг 2раза в сутки в течение первых же днейлечения. К концу первой недели происходило снижение выраженности явлений метеоризма (что можно объяснить нормализацией оттока желчи, моторикикишечника и пищеварения, в первуюочередь жиров). При повторном динамическом УЗИ органов брюшной полости, проведенном на 10-й день лечения,у 68 % пациентов наблюдалось уменьшение или нормализация размеров ЖПс достоверным восстановлением егосократительной способности.
Анализ моторной активности билиарного тракта, по данным фракционного зондирования на фоне применения Дюспаталина, обнаружил достоверное увеличение частоты нормосекреции желчи, а также улучшение моторно-тонической функции ЖП и сфинктерного аппарата: достоверное повышение частоты регистрации явлений нормокинезии желчного пузыря и нормотонии сфинктеров Одди и Люткенса.
После курса лечения препаратом Дюспаталин в пузырной и печеночной порциях желчи мы наблюдали достоверное повышение концентрации холевой кислоты, некоторое снижение концентрации холестерина и, соответственно, повышение холатохолестеринового коэффициента. Кроме того, на фоне применения Дюспаталина у всех больных, в т. ч. и ЖКБ, отмечено повышение концентрации фосфолипидов и фосфолипиднохолестериного коэффициента. Это также свидетельствовало о положительном влиянии нормализации моторно-тонической функции билиарного тракта, в данном случае с помощью препарата Дюспаталин, на положительную динамику основных биохимических показателей желчи.
Заключение
Таким образом, применение миотропного селективного спазмолитика мебеверин (Дюспаталин) у больных билиарной патологией, включая ЖКБ, в короткие сроки приводит к нормализации процессов желчеотделения и косвенно – желчеобразования. Дюспаталин быстро купирует симптомы, связанные с нарушением двигательной функции ЖВП и кишечника, в т. ч. абдоминальный болевой синдром (билиарные боли), метеоризм и другие проявления диспепсического синдрома, вызванные моторными нарушениями и пищеварением.
Дюспаталин может эффективно использоваться в комплексном лечении, направленном на нормализацию моторно-тонических нарушений билиарного аппарата и снижение литогенных свойств желчи больных ЖКБ и другими заболеваниями ЖВП, при которых требуется коррекция билиарной дисфункции.
