Попытки анализа познавательного процесса с той или иной степенью успешности люди предпринимали во все эпохи. Этот интерес понятен, поскольку именно когнитивные функции дают человеку возможность осознания себя и окружающего его мира. Столь же важно и понимание причин, приводящих к развитию когнитивных нарушений (КН) разной степени выраженности. Накопленный научный и практический опыт позволяет предполагать, что КН никогда не становятся следствием возраста. С возрастом темп познавательного процесса снижается; это проявляется в более медленном усвоении новых навыков и общем снижении беглости психических процессов. Однако, усвоив новую программу или новый навык, пожилой человек будет пользоваться ими так же уверенно, как и более молодой. Таким образом, КН, т. е. снижение социальной, бытовой и профессиональной адаптации разной степени выраженности вследствие нарушения познавательных функций, – всегда проявление болезни [1–6, 11].
Изучение когнитивных расстройств началось с более тяжелых форм – деменции, поскольку такие пациенты чаще попадали в поле зрения неврологов и психиатров. В 1960-х гг.
американские психиатры описали нескольких пациентов, у которых отмечены нарушения памяти, вызывающие нарушение социальной и профессиональной активности, но не достигающие степени деменции [15]. Те же исследователи предложили термины “доброкачественная старческая забывчивость”, или “связанные с возрастом нарушения памяти” (англ. Age-associated memory impairment). Именно тогда нарушения памяти в пожилом возрасте стали связывать с нормальным старением. В настоящее время эта точка зрения считается совершенно ошибочной и термин “связанные с возрастом нарушения памяти” не используется в научной и повседневной клинической практике.
Термин “умеренные когнитивные нарушения” (УКН) был предложен R. Petersen [17–19]. Согласно критериям, УКН могли быть диагностированы при наличии сочетания жалоб на нарушения памяти и объективно подтвержденных нарушениях памяти, выявленных при нейропсихологическом тестировании и при относительной сохранности других когнитивных способностей. Нарушения памяти не должны ограничивать повседневную активность – этот симптом считался основополагающим для отличия УКН от деменции.
Критерии, изначально предложенные R. Petersen, были направлены в первую очередь на выявление ранних – додементных – стадий болезни Альцгеймера (БА). Последующие исследования показали, что частота распространенности умеренных когнитивных расстройств (УКР) гораздо шире КН, проявляющихся нарушениями памяти. Это привело к пересмотру критериев УКР и созданию новых критериев, в которых не было столь жесткой привязки болезненной симптоматики именно к мнестическим расстройствам [19].
Модифицированные диагностиче-ские критерии УКР J. Touchon и R. Petersen (2004) заключаются в следующем:
- КН по словам пациента или его родственников.
- Нейропсихологическое подтверждение КН.
- Ухудшение когнитивных способностей по сравнению с недавним прошлым.
- Отсутствие выраженных нарушений повседневной активности.
- Отсутствие деменции.
Последующее изучение синдрома УКР позволило выявить его предстадию или легкие когнитивные расстройства [1–3, 5, 9] – состояние, проявляющееся снижением когнитивных функций, которое находит свое отражение в жалобах пациента и выявляется клинически, но лишь при выполнении сложных нейропсихологических тестов. Еще более легкий вариант – т. н. субклинические, или латентные, когнитивные расстройства – состояние, когда снижение когнитивных функций ощущается пациентом и заставляет его обратиться к врачу, но не выявляется нейропсихологическими тестами.
Субъективные КН долгое время считали проявлением преимущественно тревожных расстройств или вариантом нормы. Всем нам знакомо ощущение забывчивости, возникающее время от времени: мы вдруг не можем вспомнить имя знакомого нам человека, которого мы видели по телевизору, например актера или политика, не сразу вспоминаем, где мы оставили нужную нам вещь; входя в комнату, забываем, зачем. Указанные симптомы являются вариантом нормы и связаны не с поражением собственно памяти, а с физиологическими колебаниями внимания. Внимание в свою очередь определяется рядом факторов – мотивацией, напряженностью бодрствования, количеством предъявлений запоминаемого материала, увеличением объема работы и/или снижением количества и качества отдыха.
Выделение субъективных КН в отдельный синдром стало следствием того, что в ряде случаев субъективные, не подтвержденные клинически КН могут быть самым ранним проявлением заболевания, в т. ч. и неуклонно прогрессирующего, при котором максимально раннее выявление симптомов и своевременное назначение симптоматического лечения исключительно важнó. Выраженность симптомов на начальной стадии заболевания может быть настолько мала, что существующие методы нейропсихологического тестирования будут не информативны для ее определения [1, 9].
Субъективные, легкие и умеренные КН составляют группу недементных когнитивных расстройств. Термин “недементные когнитивные расстройства” в свою очередь начал использоваться относительно недавно вместо термина “додементные когнитивные расстройства”. Указанное различие представляется исключительно важным, поскольку отражает одну из основных идей когнитивной неврологии – далеко не каждое когнитивное снижение является неуклонно прогрессирующим, а при своевременном выявлении причины и назначении необходимой терапии может быть обратимо. Выявление потенциально излечимых когнитивных расстройств – основная задача клинического невролога, специализирующегося на обследовании и лечении пациентов с КН.
Согласно существующей классификации, выделяют монофункциональный тип УКР (со снижением памяти или без него) и полифункциональный тип УКР (также со снижением памяти или без него). Частота распространенности УКР в популяции определяется разными авторами различно. Так, исследование распространенности синдрома УКР среди людей старше 65 лет показало, что он встречается в 11–16 % случаев [3, 4, 9]. Проведенное в Российской Федерации (РФ) в 2004–2005 гг. исследование «Прометей», задачей которого был анализ частоты встречаемости синдрома УКР среди пациентов амбулаторного неврологического приема, показало, что УКН отмечаются у 44 % пациентов, обратившихся за помощью к неврологу [4]. Предположительно умеренными КН различной этиологии в РФ должны страдать более 18 млн человек.
Процент трансформации УКН в деменцию составляет 10–15 % в год [17]. Трансформация в деменцию более типична для монофункционального типа УКР, часто являющегося предстадией БА (амнестический вариант синдрома УКР) или других медленнопрогрессирующих нейродегенеративных деменций (неамнестический монофункциональный вариант синдрома УКР).
УКН типичны для значительного числа соматических, неврологических и психических расстройств. В развитии КН важен т. н. когнитивный и церебральный резерв пациента. Так, у человека, имеющего в течение жизни повседневную или частую когнитивную нагрузку (интеллектуальный труд, высокий уровень образования), формируется большее количество синаптических нейрональных связей [3, 4, 11, 14]. Соответственно, необходимо поражение бóльшего объема вещества головного мозга для того, чтобы у такого пациента развились клинические проявления когнитивных расстройств. Уровень интеллектуального развития и функциональное состояние головного мозга (в частности, количество нейрональных связей) определяют когнитивный и церебральный резерв пациента соответственно.
КН являются частым проявлением сахарного диабета, гипотиреоза, другой соматической патологии (нарушений сердечного ритма, недостаточности кровообращения головного мозга вследствие сердечной патологии и сердечной недостаточности; острой и хронической патологии печени; уремии; хронической обструктивной болезни легких). Исключительно частой причиной УКР являются экзогенные интоксикации (алкоголизм, наркомания, прием психотропных препаратов, прием препаратов без учета их взаимодействия) [1, 3–5]. Типично развитие КН при онкологической патологии. В таком случае КН могут быть как следствием прямого воздействия опухоли (опухоль головного мозга, канцероматоз мозговых оболочек, состояние после химио- или лучевой терапии, канкрозная интоксикация), так и проявлением сопутствующих онкологическому процессу эмоциональных расстройств. Депрессия отмечается у каждого пациента с онкологической патологией и может быть реакцией на потенциально опасное для жизни заболевание или реакцией на тяжело переносимое лечение. Эмоциональные нарушения часто сочетаются с когнитивными расстройствами и могут быть причиной их развития [4, 16]. Так, когнитивное снижение обязательно развивается у пациента с депрессией. Эмоциональные нарушения также отмечаются в инициальном периоде БА. Сочетание у одного пациента когнитивных и эмоциональных нарушений значительно увеличивает выраженность познавательных расстройств и затрудняет их диагностику. Общепринятый алгоритм обследования и лечения пациентов с сочетанием эмоциональных и КН заключается в обязательном уменьшении выраженности или устранении депрессии у таких пациентов и последующем определении тяжести и специфичности КН, а также стратегии их лечения. Таким образом, антидепрессанты часто назначают пациентам раньше, чем препараты ноотропного действия.
При лечении эмоциональных нарушений следует учитывать сопутствующий уровень тревожных расстройств или степень снижения мотивации пациентов. Так, при сочетании когнитивного снижения с депрессией и тревожными расстройствами лечение препаратами, повышающими уровень внимания и психической активности, может быть неэффективным и сопровождаться нарастанием выраженности тревожных расстройств. Так же неэффективно будет применение антидепрессантов с седативным эффектом пациентами с апатией и снижением мотивации.
Антидепрессанты с холинолитическим механизмом действия никогда не применяются пациентами с сочетанием эмоциональных и КН – велик риск того, что они приведут к нарастанию выраженности когнитивных расстройств. УКН могут быть следствием дефицитарных состояний – недостаточности всасывания или потребления витаминов группы В или фолиевой кислоты. Такие пациенты будут в первую очередь демонстрировать нарушения памяти, часто сходные с таковыми памяти при БА.
В диагностике УКР крайне важно помнить о принципе первичного выявления потенциально обратимых состояний и своевременного назначения лечения. Так, нарушения памяти при дефицитарных состояниях в отличие от БА полностью обратимы при назначении правильной терапии.
С целью выявления потенциально обратимых состояний пациенту должно быть выполнено развернутое клиническое и неврологическое обследование, включающее:
- анализ соматической патологии и возможной ее связи с развитием когнитивных расстройств;
- инструментальное и лабораторное подтверждение клинической патологии (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, липидный спектр, коагулограмма, оценка уровня В12 в плазме крови, дуплексное или триплексное сканирование магистральных артерий головы, при необходимости – другие методы исследования);
- оценку неврологического статуса;
- оценку данных нейровизуализации (при необходимости – другие методы исследования, для выявления той или иной неврологической патологии, проявляющейся в т. ч. и когнитивными расстройствами).
Важны результаты нейропсихологического тестирования, в частности оценка качества и выраженности мнестических расстройств. Правильный анализ данных нейропсихологического исследования позволит решить вторую задачу специализированного приема пациентов с КН – выявление потенциально неблагоприятных и, возможно, прогрессирующих заболеваний. Так, для БА типичны мнестические расстройства, проявляющиеся сложностями запоминания предъявляемого материала, не корригирующиеся или не полностью корригирующиеся подсказкой. Наличие у пациента таких нарушений памяти (B. Dubuois – «первичные», или гиппокампальные, нарушения памяти [13]) позволит с высокой степенью вероятности предположить у пациента дебют БА. Согласно новым международным критериям БА, для установления этого диагноза не нужно ждать наступления деменции у пациента. Диагноз БА может быть выставлен и при наличии у пациента жалоб на нарушения памяти, первичных нарушений памяти, выявленных при нейропсихологическом исследовании. Клинические и анамнестические данные должны быть подтверждены данными магнитно-резонансной томографии, выявляющей атрофию коры височных, теменных, затылочных отделов головного мозга и гиппокампа; результатами определения уровней биомаркеров – β-амилоида и тау-протеина, в ликворе; данными позитронно-эмиссионной томографии с питсбургской субстанцией, показывающей отложение амилоидного белка в веществе головного мозга. Для подтверждения диагноза БА, согласно новым критериям, достаточно сочетания жалоб, клинически и нейропсихологически подтвержденных мнестических расстройств и положительных результатов одного из приведенных выше методов исследования (например, атрофии височных, теменных и затылочных отделов головного мозга, подтвержденной нейровизуализацией) [13].
Лечение умеренных КН – сложная и не всегда адекватно выполняемая задача. Как следует из сказанного выше, синдром УКР полиэтиологичен и одним из важнейших принципов лечения КН в данном случае будет лечение основного заболевания [4, 5, 14]. Важно своевременное выявление факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что т. н. сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, нарушение свертываемости крови, сахарный диабет, курение и т. д.) не только являются причиной развития сосудистой церебральной патологии, но и способствуют прогрессированию БА. Часто своевременного и адекватного ведения сердечно-сосудистой патологии достаточно, чтобы выраженность КН у пациента значимо уменьшилась.
Неоднократно обсуждалась возможность применения ингибиторов ацетилхолинестеразы в лечении УКР. Исходя из современных представлений о патогенезе БА, очевидно, что раннее начало холинергической терапии крайне важно при этом заболевании [2, 4, 13, 14]. Однако многочисленные клинические исследования не показали эффективности этого класса лекарственных препаратов в отношении пациентов с УКР, в т. ч. и пациентов с монофункциональным амнестическим вариантом умеренного когнитивного снижения. Возможно, эти результаты есть следствие недостаточной чувствительности современных нейропсихологических методов исследования динамики КН при их невысокой выраженности или гетерогенности популяции включенных в эти клинические исследования пациентов.
Данные относительно возможной эффективности NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов для пациентов с УКН наиболее полно освещены в исследовании, выполненном более чем в 20 городах РФ [7, 10]. В настоящее исследование были включены пациенты с УКН и легкой деменцией. Пациенты были разделены на две группы; в основной пациенты получали лечение акатинолом мемантином, в то время как в контрольной группе пациенты получали только сосудисто-метаболическую терапию. Проведенное исследование показало, что акатинол мемантин эффективен в лечении УКР. Терапевтический эффект отмечен как для пациентов с преимущественными нарушениями памяти (возможно, амнестический вариант когнитивных расстройств), так и для пациентов, у которых нарушения памяти не были ведущими в клинической картине заболевания, но имела место сопутствующая сердечно-сосудистая патология (предположительно сосудистые когнитивные расстройства). Проведенное исследование позволило рекомендовать акатинол мемантин к лечению синдрома УКР.
Традиционно часто применяются в лечении УКР вазоактивные препараты [1, 4, 5, 9]. В ряде случаев (например, если когнитивное снижение является следствием сердечно-сосудистой патологии) назначение этих препаратов оправданно с учетом их действия на микроциркуляцию. Следует, однако, отметить, что многие из препаратов этой фармакотерапевтической группы не имеют достаточной доказательной (с точки современных представлений о проведении клинических исследований) базы. Таким образом, эффективность многих препаратов этой группы нуждается в дополнительных доказательствах.
Обсуждается возможная эффективность агонистов дофамина в отношении лечения УКР. Так, проведенное D. Nagaraja [4, 11] исследование показало, что агонисты дофамина уменьшают выраженность КН у пациентов с УКР. Предположение эффективности этих лекарственных средств основывается на дофаминергической теории старения, согласно которой с возрастом уменьшается количество и чувствительность дофаминовых рецепторов в веществе головного мозга, а также снижается непосредственно церебральный уровень дофамина. Таким образом, дофаминергическая недостаточность предположительно может быть субстратом для развития УКР.
Исследования возможной эффективности Церебролизина для пациентов с УКН показали, что назначение препарата в высоких дозах может быть полезным для уменьшения выраженности когнитивных расстройств, а также может способствовать активации пациента [3, 8, 12].
Ряд клинических исследований показал эффективность в лечении УКР таких препаратов, как пирацетам, препараты Гинго Билоба, витамин Е, Актовегин, цитиколин [4, 6, 14, 16, 20]. Интересны и доказательны данные об эффективности цитиколина в лечении постинсультных КН с учетом плацебо-контролируемые исследования и множество включенных в них пациентов.
В настоящее время проводится плацебо-контролируемое исследование эффективности Актовегина для пациентов с постинсультными КН; результаты этого исследования могут быть интересными и в отношении современной доказательной базы эффективности этого препарата в лечении КН, являющихся следствием сосудистой патологии головного мозга.
Итак, основные принципы лечения умеренных КН:
- выявление потенциально обратимых КН;
- назначение патогенетического лечения, если это возможно;
- предотвращение развития или снижения скорости прогрессирования КН в условиях потенциально злокачественного, неуклонно прогрессирующего заболевания;
- максимально раннее выявление потенциально неблагоприятных вариантов умеренных КН.
Правильный подход к диагностике и лечению этих больных сможет в значительной степени уменьшить как распространенность, так и выраженность УКР, в настоящее время представляющих серьезную медицинскую и социальную проблему.
