Введение
Мочекаменная болезнь (МКБ) - это хроническое системное заболевание, являющееся следствием метаболических нарушений и/или влияния факторов внешней среды, проявляющееся образованием камней в верхних мочевых путях [1]. МКБ является значимой проблемой в клинической практике, т.к. распространенность данного заболевания в популяции неуклонно возрастает, клиническая картина почечной колики чрезвычайно выражена, кроме того, процесс литогенеза ассоциирован с увеличением риска развития хронической болезни почек (ХБП), а также сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа (СД2) [2]. В связи с этим в последнее время все больше внимания уделяется модифицируемым этиологическим факторам данного заболевания. К одним из них относятся лекарственные средства (ЛС), и в таком случае применяется термин «лекарственно-индуцированная» (ЛИ) МКБ [3]. ЛС приводят к нефролитиазу путем двух механизмов - кристаллизации препарата в моче и влияния на различные метаболические процессы [3]. К основным препаратам - индукторам МКБ, которые кристаллизуются в моче, относятся триамтерен, сульфаниламиды, противовирусные препараты, антибактериальные препараты [3]. Несколько меньшая роль принадлежит таким ЛС, как кремнийсодержащие препараты, метотрексат, гвайфенезин и эфедрин [3]. Путем влияния на мета-болизм к литогенезу приводят добавки кальция, витаминов D и С, собственно ингибиторы карбоангидразы и противоэпилептические препараты с такими свойствами, а также фуросемид. Аллопуринол приводит к МКБ путем смешанного механизма, как влияя на метаболические процессы, так и накапливаясь в моче [4]. В первой части статьи будут рассмотрены триамтерен, сульфониламиды и противовирусные препараты.
Лекарственные средства, приводящие к ЛИ МКБ путем кристаллизации в моче
Триамтерен. Калийсберегающий диуретик триамтерен является одним из хорошо известных и давно изученных этиологических факторов МКБ [1]. В основном сообщения о нефролитиазе на фоне его применения активно появлялись в конце прошлого века. Несмотря на широкое использование начиная с 1961 г., лишь в 1979 г. В. Ettinger et al. [5] описали первый случай триамтерен-индуцированной МКБ у 52-летней женщины, принимавшей триамтерен в дозе 300 мг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом. До момента отмены у пациентки триамтерена произошло отхождение около 50 небольших камней желтогорчичного цвета [5].
Распространенность. Частота нефролитиаза, ассоциированного с приемом триамтерена, по оценкам крупных исследований, ранее проведенных в США и во Франции, составляла 0,4% [6, 7]. По другим данным, распространенность триамтерен-индуцированного нефролитиаза варьируется от 1 на 1500 до 1 на 2000 пациентов [8]. Кристаллы в моче присутствуют примерно у половины пациентов и здоровых добровольцев, принимавших триамтерен, через 2-4 часа после приема его внутрь [9]. Однако, несмотря на то что кристаллурия наблюдается у многих пациентов, принимавших данный препарат, лишь у некоторых из них развивались камни. Предполагается, что это связано с наличием индивидуальных предрасполагающих факторов (см. далее подраздел «Факторы риска») [10]. В настоящее время распространенность данной нежелательной реакции (НР) снижается, что связано с информированием специалистов о литогенном потенциале триамтерена и активным использованием других классов антигипертензивных препаратов [10].
Механизм действия. Кристаллизация препарата в моче, к которой предрасполагают выведение его преимущественно через почки и плохая растворимость. Согласно литературным данным, из 181 случая триамтерен-содержащих камней 36% состояли преимущественно либо полностью из данного ЛС, что было диагностировано с помощью инфракрасной спектроскопии [6]. Остальные камни содержали минимальное количество триамтерена и обычные компоненты камней, такие как оксалат кальция, мочевая кислота и белки. Похожие данные приводит М. Daudon et al. [7]. Согласно данным этого автора, лишь 25% камней, обнаруженных у 75 пациентов, состояли исключительно из триамтерена и небольшого количества белков. В остальных случаях триамтерен был одним из компонентов камня наряду с оксалатом или фосфатом кальция, и/или мочевой кислотой в различных пропорциях. Однако ядро камня состояло из данного ЛС в 72% случаев. Согласно данным хроматографии, «лекарственная» часть камней состояла из смеси триамтерена и его метаболитов, свободного гидрокситриамтерена или главным образом в виде сульфата [7, 11].
Факторы риска. Среди пациентов, у которых развивается кристаллурия на фоне приема триамтерена, лишь у небольшой части происходит образование камней. Это предполагает наличие факторов риска, увеличивающих вероятность развития данной НР. К таким факторам риска относятся МКБ в анамнезе, доза ЛС, снижение рН мочи [6, 7, 12].
У 181 пациента, описанного в исследовании В. Ettinger et al. [6], часто наблюдались оксалатные или уратные камни в анамнезе. Особенно часто наличие МКБ в анамнезе было отмечено в той подгруппе пациентов, у которых камни содержали лишь небольшое количество триамтерена по сравнению с теми больными, у которых камни состояли преимущественно из ЛС (35 и 19% соответственно). Другие авторы также подтверждают, что пациенты с МКБ в анамнезе были более предрасположены к формированию камней, состоящих из триамтерена [12].
Еще одним фактором служит высокая доза препарата. Использование триамтерена в дозах, не превышавших 100 мг/сут, редко ассоциировалось с литогенезом. Камни большей частью наблюдались при приеме высокой дозы триамтерена (150-200 мг/сут) [6, 7, 9].
Низкий (<6,0) рН мочи, который снижает тубулярную реабсорбцию триамтерена, также способствует триамтерен-ассоциированному литогенезу [9]. Снижение частоты кристаллурии в щелочной моче, вероятнее всего, объясняется именно этим фактом, нежели незначительным увеличением растворимости триамтерена и его метаболитов в щелочной среде [13]. Необходимо заметить, что в литературе имеются данные, согласно которым закисление мочи приводит к формированию уратных кристаллов и камней. В результате триамтерен-содержащие камни, как уже упоминалось выше, часто также содержат и мочевую кислоту [6].
Лечение не отличается от такового при МКБ при действии других препаратов-индукторов [2]. Большая роль принадлежит методам профилактики.
Профилактика. Следует избегать назначения триамтерена пациентам с МКБ в анамнезе, особенно при наличии у них уратных камней, что предполагает наличие постоянного закисления мочи. В таком случае предпочтительно назначение других калийсберегающих диуретиков, например амилорида [14]. Следует избегать одновременного применения триамтерена и нестероидных противовоспалительных средств, а также тиазидных диуретиков [3].
Необходимо отметить, что триамтерен, традиционно упоминающийся в литературе среди препаратов - индукторов МКБ и активно изучавшийся в данном аспекте в прошлом, в настоящее время имеет ограниченное значение в качестве причины нефролитиаза и представляет в основном исторический интерес.
Следующая группа препаратов-индукторов (сульфаниламиды) схожа с триамтереном в плане давности изучения проблемы, но в отличие от него не потеряла актуальности в качестве индукторов МКБ и в настоящее время.
Сульфаниламиды. Сульфаниламиды первого поколения использовались в антибактериальной терапии в течение более чем 60 лет и были первыми ЛС, в отношении которых появились данные о ЛИ нефролитиазе [3]. Большинство случаев МКБ, индуцированной приемом сульфаниламидов, наблюдалось до 1980-х гг., затем появление других антибактериальных препаратов привело к снижению частоты осложнений терапии сульфаниламидами. Однако в настоящее время вновь наблюдается увеличение частоты назначения сульфаниламидов, как следствие - индуцированной их приемом ЛИ МКБ. Это связано, в частности, c распространением оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ-инфекцией, для лечения которых используются сульфаниламиды [15]. Наиболее изученным препаратом данной группы в контексте ЛИ МКБ является сульфадиазин.
Сульфадиазининдуцированная МКБ. Сульфадиазин является последним представителем сульфаниламидов первого поколения. Он широко применяется в лечении токсоплазменного энцефалита у ВИЧ-инфицированных пациентов и у пациентов с трансплантацией органов, получавших длительную иммуносупрессивную терапию [16, 17]. Данный препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Распространенность. Распространенность НР со стороны мочевыводящей системы на фоне применения сульфадиазина при приеме в высоких дозах для лечения токсоплазмоза у пациентов с ВИЧ-инфекцией составляет 1,9-7,5% [15]; для сравнения: распространенность данной патологии в прошлые десятилетия составляла 1-4% [15]. Однако помимо СПИД-ассоциированного токсоплазмоза суль-фадиазин в высоких дозах используется в лечении токсоплазмоза, связанного с другими заболеваниями, и также может приводить к литогенезу [18, 19].
Механизм действия. Механизмом камнеобразования служит кристаллизация препарата и его метаболитов в моче [3]. Прием сульфадиазина приводит к интратубулярной кристаллизации его плохо растворимого метаболита N-ацетилсульфадиазина. В результате обструкции N-ацетилсульфадиазином происходит быстрое образование камней, часто двустороннее. За прошедшие 40 лет M. Daudon et al. [3] наблюдали 51 случай камнеобразования, ассоциированного с приемом сульфадиазина, в котором камни состояли из N-ацетилсульфадиазина, в 93% случаев данный метаболит находился в ядре камня. Среди данных пациентов 39 человек страдали СПИДом.
Факторы риска. К факторам риска со стороны пациента, которые предрасполагают к преципитации сульфаниламидов, в частности сульфадиазина, относятся сниженный объем мочеиспускания, снижение рН мочи и МКБ в анамнезе [20]. Быстрое ацетилирование сульфадиазина в печени также играет роль в формировании камней, состоящих из ацетисульфадиазина.
К факторам риска, связанным с препаратом, относятся выведение препарата преимущественно через почки, низкая растворимость препарата и его метаболитов, особенно ацетилированных, в моче, а также продолжительная терапия сульфадиазином в высокой дозе [3]. В случаях тяжелого токсоплазмоза сульфадиазин применяется в очень высоких (4-8 г/сут) дозах, что может приводить к тяжелой обструкции мочевых путей [15]. Кроме того, кристаллы метаболита сульфадиазина имеют игольчатую форму, что способствует их быстрой агрегации и формированию агломератов, которые могут приводить к обструкции почечных трубочек [3].
Клиническая картина и диагностика сульфаниламид-индуцированного нефролитиаза не отличаются от таковых при МКБ, возникшей под действием других этиологических факторов [2]. Описаны также случаи острого почечного повреждения (ОПП) на фоне применения данного ЛС [17]. Для диагностики именно сульфадиазин-содержащего состава камня возможно применение различных физических методов, таких как масс-спектрометрия [3].
Лечение МКБ на фоне приема данных препаратов не изменялось с середины ХХ в. К основным методам лечения относятся отмена сульфониламида, если таковая возможна, увеличение объема мочеиспускания и подщелачивание мочи, т.к. данные ЛС лучше растворяются в щелочной моче [20]. Для этого возможно применение гидрокарбоната натрия. Активная гидратация и повышение рН мочи особенно необходимы при обструкции мочевыводящих путей [17]. В случаях тяжелой обструкции может потребоваться стентирование мочевыводящих путей или нефростомия [3].
Профилактика. Ведущую роль в пропрофилактике играют большой объем диуреза и повышение рН мочи. Однако необходимо избегать защелачивания мочи у пациентов, принимающих ингибиторы протеаз, т.к. это способствует кристаллизации последних. Для таких пациентов лучшей мерой профилактики преципитации как сульфаниламидов, так и противовирусных ЛС является повышенное потребление жидкости — до 2 л/сут [24]. Кроме того, следует избегать назначения сульфаниламидов и отдавать предпочтение другим схемам антибиотикотерапии, особенно в отношении пациентов с МКБ в анамнезе или с установленными катетерами [20].
Другие сульфониламиды. Распространенность МКБ на фоне остальных представителей оценить затруднительно, в литературе описаны лишь отдельные случаи литогенеза на фоне приема препаратов данного класса [20-22]. На фоне применения этих ЛС литогенез встречается реже, чем на фоне сульфадиазина. Это связано с тем, что при использовании остальных представителей группы сульфаниламидов их дозы, как правило, меньше, чем при лечении сульфадиазином.
М. Roedel et al. [20] описали случай развития МКБ на фоне приема триметоприма-сульфаметоксазола. Сульфаметоксазол часто ассоциирован с кристаллурией. Компонентом кристаллов является метаболит N-ацетилсульфаметоксазол [23]. Однако литогенный потенциал сульфаметоксазола низкий в связи с ромбовидной формой кристаллов [24].
В настоящее время также появляются данные о развитии МКБ у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и псориатическим артритом на фоне применения сульфасалазина в высоких дозах (4-8 г/сут) в качестве противовоспалительной терапии [21, 25]. Сульфасалазин состоит из сульфапиридина, связанного с 5-аминосалициловой кислотой.
Поскольку сульфасалазин метаболизируется бактериями, находящимися в желудочно-кишечном тракте, были разработаны новые препараты, содержащие лишь 5-аминосалициловую кислоту, такие как месалазин.
M. Hasan et al. [26] описали случай месалазинового нефролитиаза у 32-летней женщины, принимавшей данное ЛС по поводу язвенного колита в течение нескольких лет. M. Daudon et al. [3] также наблюдали шесть случаев месалазин-индуцированной МКБ.
В литературе имеются данные и о сульфагуанидин-индуцированном нефролитиазе, а также о бессимптомной кристаллурии на фоне применения данного ЛС [27].
Механизм действия. Механизмом камнеобразования для всех представителей сульфаниламидов служит кристаллизация препарата в моче [3]. С помощью метода инфракрасной спектрометрии подтверждено, что метаболит сульфасалазина являлся главным компонентом камня [21, 25]. Кроме того, в литературе имеются данные, согласно которым другими компонентами камней, состоящих из метаболита сульфаметоксазола, могут быть цистин и оксалат [23].
Диагностика. Диагностика нефролитиаза, индуцированного различными представителями сульфаниламидов, не отличается от таковой при МКБ, возникшей при действии других этиологических факторов [3]. Кроме того, для диагностики сульфаметоксазол-индуцированной МКБ может быть особо полезным применение инфракрасного анализа для дифференцировки с метаболически-индуцированными камнями [23].
Лечение общее как для сульфадиазина, так и для остальных сульфаниламидов [20].
Профилактика. Меры профилактики соответствуют таковым, используемым при применении сульфадиазина (см. выше) [24]. Необходимо отметить, что эффективным методом может быть защелачивание мочи, что значимо увеличивает растворимость 5-аминосалициловой кислоты.
Антиретровирусные препараты, применяемые в лечении ВИЧ-инфекции
Внедрение в клиническую практику ингибиторов протеаз было большим достижением в лечении ВИЧ-инфекции. Однако спустя некоторое время после начала применения первых представителей данной группы ЛС, таких как индинавир, стали появляться данные о частом возникновении камней в почках на фоне данной терапии и индинавир стал считаться самым частым препаратом - индуктором МКБ. Другим ингибитором протеаз, приводящим к литогенезу, является атазанавир. Реже МКБ описана при применении таких ЛС, как нелфинавир, ампинавир, ритонавир, дарунавир [3].
Индинавир-индуцированная МКБ. Распространенность нефролитиаза на фоне применения данного препарата варьируется от 7 до 40% [28-33]. Также высока распространенность кристаллурии. Согласно литературным данным, кристаллурия является очень частой находкой для пациентов, принимающих индинавир [34]. В проспективном исследовании, которое М. Daudon et al. [35] проводили в течение почти 2 лет, кристаллы индинавира в образцах мочи, взятых спустя 3 часа после первого утреннего приема препарата, обнаруживались в 34% случаев.
Патофизиологические механизмы. Частая распространенность кристаллурии и нефролитиаза при применении индинавира объясняются физико-химическими свойствами и особенностями фармакокинетики препарата. Около 20% данного ЛС выводится почками как в неизменном виде, так и в форме метаболитов [36]. Растворимость индинавира сильно зависит от рН мочи и в условиях его обычных значений находится на нижней границе. При повышении рН растворимость препарата прогрессивно снижается, что сопровождается его кристаллизацией [34]. Кристаллизализация и кристаллурия приводят к нефролитиазу. M. Daudon et al. [28], изучая 136 камней с помощью инфракрасной спектроскопии, обнаружили, что индинавир входит в состав камней в форме индинавира моногидрата и составляет от 3 до 97% камней. Состав камня также был подтвержден с помощью масс-спектрометрии [28]. Индинавир - единственная (вместе с несколькими белками) составляющая камней в 67% случаев. В 93% препарат находился в ядре камня. Примерно в 30% случаев также обнаруживались метаболические компоненты, такие как кальция оксалат и/или фосфат.
Кроме того, авторы описывают, что в четырех случаях камни наряду с индинавиром также содержали N-ацетилсульфадиазин [28].
Так как кристаллы индинавира довольно крупные (100—500 мкм) и имеют игольчатую форму, они формируют большие пластинки или лучистые образования [29]. Это в свою очередь приводит к формированию камней и тубулярной обструкции [37].
Факторы риска. Факторы риска индинавир-индуцированной МКБ — это прием препарата в высокой дозе и большая продолжительность лечения [3]. Кроме того, ВИЧ-инфицированным пациентам часто назначается сопутствующая терапия другими препаратами-индукторами МКБ, такими как ацикловир и сульфаниламиды. Со стороны пациента к факторам риска относятся дегидратация в связи с высокой температурой окружающей среды или диареей, которая часто встречается у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД); печеночная недостаточность, обусловленная гепатитом В или С, которая приводит к снижению метаболизма препарата в печени и увеличению почечного клиренса [3].
Важнейшее значение в индинавир-индуцированном нефролитиазе имеет рН мочи. В водных растворах растворимость данного ЛС составляет >300 мг/л при значениях рН ниже 5,0; 35 мг/л при рН 6,0 и лишь 20 мг/л при рН 7,0 [38]. На основе фармакокинетических свойств индинавира можно сделать вывод, согласно которому спустя 3 часа после приема внутрь 800 мг препарата его концентрация в моче будет составлять 200—300 мг/л в случае, если суточный объем мочеиспускания будет составлять 1500 мл [28]. При обычных значениях рН мочи данные концентрации будут на пограничных значениях растворимости. Согласно литературным данным, кристаллы обнаруживаются в 56% случаев в образцах мочи с рН>6,5 по сравнению с 22% в случае рН<5,5, что подтверждает связь рН мочи с кристаллурией [35].
Клинические проявления: типичная почечная колика, боли в спине и в лонной области или дизурия [31]. Согласно некоторым авторам, в отдельных случаях индинавир-индуцированная МКБ может приводить к ОПП, что вызвано формированием крупных кристаллов и обструкцией мочевыводящих путей [39, 40].
Диагностика. Большинство камней, сформированных из ингибиторов протеаз, в т.ч. индинавира, рентгеннеконтрастные или слабоконтрастные, что связано с их рыхлой структурой и низкой плотностью. Их можно диагностировать с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), часто косвенно, т.к. камни приводят к пиелокаликоэктазии, либо с помощью компьютерной томографии без контрастирования [41]. В биохимическом анализе крови часто наблюдается транзиторное повышение уровня креатинина [31]. В общем анализе мочи может наблюдаться кристаллурия. Доказать, что камень состоит из препарата, возможно с помощью различных физических методов, таких как масс-спектрометрия [3].
Лечение МКБ на фоне приема индинавира преимущественно консервативное, включает увеличение потребления жидкости и обезболивание. У большинства пациентов наблюдается спонтанное отхождение индинавир-содержащих камней на фоне консервативной терапии [29]. Это вызвано тем, что камни из индинавира чаще небольшие — от 2 до 6 мм в диаметре, гладкие. Необходима временная отмена препарата. В большинстве случаев консервативная терапия является успешной.
В редких случаях тяжелой обструкции мочевыводящих путей необходимо хирургическое лечение. В когортном исследовании (n=781), проведенном J.S. Herman, урологическое вмешательство потребовалось лишь 14% пациентам [31]. В другом исследовании среди 126 пациентов с индинавир-индуцированной МКБ 4 пациентам выполнялась уретроскопия [3]. Ударно-волновая литотрипсия неэффективна, но может быть применена в случае индинавир-содержащих камней, имеющих в своем составе кальций [29]. После спонтанного отхождения камня либо его экстракции симптомы регрессируют, уровень креатинина нормализуется. Однако в некоторых случаях после отмены препарата функция почек остается сниженной [40].
Профилактика. Если не проводить профилактических мероприятий длительно, частота рецидивов высока [29]. Наиболее безопасным и эффективным методом профилактики индинавир-индуцированного литогенеза является прием дополнительного объема жидкости в объеме как минимум 1,5 л/сут, причем следует выпивать 150 мл жидкости во время и после приема препарата 2 раза за 2 часа [16]. Согласно литературным данным, предпочтителен прием кислотосодержащих напитков, например колы, которая содержит фосфорную кислоту [28]. Во время терапии индинавиром необходимо в динамике оценивать результаты общего анализа мочи на предмет кристаллурии, также рекомендуется УЗИ почек в динамике.
Атазанавир-индуцированная МКБ. Атазанавир является высокоактивным антивирусным препаратом, широко применяемым в лечении ВИЧ-инфекции. Часто применяется в сочетании с ритонавиром, в данном случае препаратом-индуктором считается именно атазанавир, т.к. именно этот препарат обнаруживался в составе камней.
Распространенность. Отдельные случаи атазанавир-индуцированного литогенеза с образованием камней, содержащих массу препарата, появились уже спустя несколько лет после его внедрения в клиническую практику [42—44]. Дальнейшие эпидемиологические исследования продемонстрировали большую частоту камнеобразования у пациентов при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром. В ретроспективном многоцентровом исследовании 1134 пациента, которым проводилось лечение по данной схеме, C. Couzigou et al. [45] описали 11 (1%) пациентов с симптомным уролитиазом, ассоциированным с приемом атазанавира в комбинации с ритонавиром.
К.М. Chan-Tack et al. [46], анализируя данные из системы отчетов о НР ЛС FDA (Food and Drug Administration), идентифицировали 30 случаев нефролитиаза у пациентов, получавших терапию по протоколу на основе атазанавира. В большой когорте ВИЧ-инфицированных пациентов, которые находились под наблюдением в течение 48 месяцев, N. Rockwood et al. [47] оценивали распространенность МКБ в 7,3 на 1000 пациенто-лет среди 1206 пациентов, получавших терапию атазанавиром в комбинации с ритонавиром. Y. Hamada et al. [48] выявили образование камней у 31 из 465 пациентов, получавших атазанавир, распространенность составила 23,7 случая на 1000 пациенто-лет. V. De Lastours et al. [49] обнаружили кристаллы атазанавира в моче у 7 (8,9%) из 78 пациентов, получавших данный препарат на протяжении в среднем 2,5 месяцев.
Патофизиологический механизм: кристаллизация препарата в моче [46], что подтверждается с использованием инфракрасной спектроскопии. С помощью данного метода идентифицирован состав камней, которые состояли из атазанавира, причем в большинстве случаев из ЛС было сформировано ядро камня [28].
Факторы риска. К факторам риска атазанавир-индуцированного нефролитиаза, согласно литературным данным, относятся МКБ в анамнезе, в т.ч. на фоне применения индинавира, длительная терапия атазанавиром, повышение уровня свободного билирубина [45, 46, 50, 51]. Факторы риска атазанавир-индуцированной МКБ изучались, в частности, в проспективном исследовании «случай—контроль», в котором сравнивались 30 ВИЧ-инфицированных пациентов, которых терапия атазанавиром привела к формированию камней, с 90 пациентами контрольной группы без нефролитиаза [50]. В исследуемой группе 97% пациентов получали терапию атазанавиром в комбинации с ритонавиром, в группе контроля данная терапия была назначена 59% пациентов. Применение индинавира в анамнезе, предшествовавшая МКБ, в т.ч. на фоне применения индинавира, встречалось в исследуемой группе статистически значимо чаще. Средний уровень свободного билирубина был статистически значимо выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной (49 и 31 ммоль/л соответственно) [50]. После поливариантного анализа независимыми факторами риска атазанавир-индуцированной МКБ были признаны МКБ любой этиологии в анамнезе, длительная терапия и высокий уровень свободного билирубина сыворотки. Уровень билирубина коррелировал с концентрацией атазанавира в плазме. Это объясняется тем, что атазанавир ингибирует метаболический путь UGT1A1 (UDP-glucuronosyltransferase - uridine-diphosphoglucuronate glucurono-syltransferase, русск.: уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза, УДФ-глюкуронозилтрансфераза), обеспечивающий метаболизм билирубина, а также ряда ЛС [51]. Пациенты, которые принимали атазанавир и были носителем мутантного аллеля гена UGT1A1, имели более высокие уровни билирубина и замедленный клиренс атазанавира [52]. Кроме того, индинавир также является ингибитором данного метаболического пути, что, согласно авторам проведенных исследований, объясняет тот факт, что лица с индинавир-индуцированной МКБ особенно склонны к литогенензу и на фоне терапии атазанавиром [53]. Роль ранее перенесенной МКБ в развитии нефролитиаза при применении атазанавира также подтверждена в другом исследовании [45]. Наконец, K.M. Chan-Tack et al. [46] также отмечают ведущую роль ранее существовавшей МКБ в развитии атазанавир-ассоциированного нефролитиаза. Согласно их данным, 5 пациентов из 30, у которых развилась МКБ, имели такое заболевание в анамнезе [46].
Кроме того, различные авторы изучали роль заболеваний печени в литогенезе на фоне применения азатанавира. У 5 пациентов из 11, у которых наблюдалась атазанавир-индуцированнная МКБ, обнаружен гепатит С без нарушений функции печени [45]. Согласно другим исследованиям, 5 пациентов из 30 были инфицированы гепатитом В или С [46].
Риск развития нефролитиаза на фоне приема данного ЛС дополнительно увеличивается в случае применения протоколов фармакотерапии, включающих ритонавир, т.к. последний увеличивает концентрацию атазанавира путем ингибирования его печеночного метаболизма. Это может объяснить, почему риск развития МКБ при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром больше, чем при использовании атазанавира без ритонавира. Поэтому для снижения риска МКБ более предпочтителен режим фармакотерапии в виде монотерапии атазанавиром [50].
Клиническая картина. Промежуток времени между началом терапии атазанавиром и появлением симптомов ЛИ МКБ довольно длинный, составляет около 2 лет [16]. Такой же промежуток времени - 1,9 года, наблюдался в упоминавшемся многоцентровом исследовании, проведенном во Франции [45]. По данным K.M. Chan-Tack et al. [46], медиана между началом терапии атазанавиром и появлением камней составила 1,7 года. Медиана времени появления симптомов от начала терапии атазанавиром совместно с ритонавиром до появления симптомов МКБ составила 2,2 года [48]. Согласно другим исследованиям, продолжительность времени до появления симптомов может быть еще больше и достигать 3,2 года [50].
В большинстве случаев атазанавир-индуцированный нефролитиаз проявляется такими симптомами, как почечная колика или боль в лонной области, которые часто сопровождаются гематурией, иногда наблюдается ОПП вследствие обструкции мочевыводящего тракта [46]. Во французском национальном исследовании у 90% из 30 пациентов с диагностированным атазанавир-индуцированным нефролитиазом наблюдалась почечная колика и в 83% - макрогематурия. В 4 случаях камни образовывались в обеих почках, функция почек была снижена в 13 случаях [50]. Имеются данные, согласно которым у 4 пациентов из 30 ЛИ МКБ дебютировала ОПП, которое регрессировало после коррекции обструкции [46].
Диагностика осуществляется с помощью тех же методов, применяемых при индинавир-индуцированной МКБ [41].
Лечение. Атазанавир в сочетании с ритонавиром отменялся в большинстве случаев атазанавир-индуцированной МКБ, чтобы предотвратить снижение функции почек. Рецидивы очень редки. Среди 13 пациентов, терапия которым была прекращена, ни в одном из случаев не наблюдалось рецидивов МКБ. У трети из 18 пациентов, терапия которым была продолжена, снова наблюдалось образование камней [48].
В отличие от индинавира, в случае которого гладкие камни часто отходят спонтанно, в случае атазанавир-индуцированного нефролитиаза часто требуется урологическое вмешательство для удаления твердых камней, содержащих данный препарат. Многим пациентам потребовались литотрипсия или стентирование мочевыводящих путей [46].
Профилактика. Рекомендуется избегать назначения атазанавира пациентам с МКБ в анамнезе, особенно тем, кто получает индинавир, а также пациентам с нарушением функции печени, в т.ч. вызванным вирусом гепатита В или С [45, 53].
Прочие ингибиторы протеаз. Другие препараты, применяемые в лечении ВИЧ-инфекции, гораздо реже, чем индинавир и атазанавир, приводят к МКБ. Это связано с тем, что остальные препараты имеют минимальный (<3%) почечный клиренс [54]. Относительно этих препаратов литературные данные ограниченны.
Распространенность. Существуют некоторые работы, оценивавшие распространенность МКБ на фоне различных ингибиторов протеаз. Согласно N. Rockwood et al. [47], в большой когорте ВИЧ-инфицированных пациентов среди 4449 пациентов, получавших терапию такими ЛС, как лопинавир, дарунавир (оба ЛС в комбинации с ритонавиром), распространенность нефролитиаза составила лишь 1,9 на 1000 пациенто-лет. Согласно клиническому исследованию, проведенному в Токио, в котором сравнивали атазанавир-индуцированную МКБ и МКБ на фоне применения других ингибиторов протеаз, в группе сравнения из 775 пациентов было диагностировано лишь 4 случая нефролитиаза [48]. По данным T. Doco-Lecompte et al. [55], среди 165 пациентов, получавших терапию лопинавиром в комбинации с ритонавиром, у четверых наблюдалась МКБ. Однако необходимо отметить, что в данном случае состав камней не анализировался и их химическая структура не была определена.
Авторы одного из исследований изучали склонность к развитию кристаллурии у асимптомных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеаз [49]. По результатам данной работы, у 7,8% пациентов, получавших терапию дарунавиром в комбинации с ритонавиром, найдены кристаллы в моче. В группе лопинавира кристаллурии обнаружено не было. Соответственно, средняя концентрация дарунавира в моче была выше и превосходила таковую в плазме, в то время как концентрация лопинавира была меньше [49].
Также имеются описания отдельных случаев литогенеза на фоне применения других препаратов группы ингибиторов протеаз. Например, первый случай МКБ описан в 2002 г. D.S. Engeler et al. [56], сообщивших о 37-летней женщине, страдавшей также гепатитом С. Сначала она получала терапию индинавиром, затем нелфинавиром. У данной пациентки развилась рецидивирующая МКБ.
Патофизиологический механизм. Кристаллизация препарата в моче [56].
Факторы риска. Как и для других препаратов-индукторов, фактором риска со стороны препарата является выведение ЛС почками [3]. В случае если препарат имеет минимальную почечную экскрецию, вероятность нефролитиаза на фоне его применения крайне мала, это актуально, например, для ампренавира [54]. Риск кристаллурии или нефролитиаза на фоне данного препарата низкий, что связано с тем, что данное ЛС почти полностью метаболизируется в печени, экскреция его с мочой минимальна. На фоне приема ампренавира описан единственный клинический случай МКБ у пациентки с нелфинавир-индуцированным нефролитиазом в анамнезе. Необходимо упомянуть, что рецидив на фоне терапии ампренавиром произошел спустя 6 лет терапии [54]. Возможно, в данном случае имеет место индивидуальная предрасположенность.
Аналогична ситуация и с саквинавиром, первым доступным ингибитором протеаз для лечения ВИЧ-инфекции.
Данный препарат преимущественно метаболизируется в печени, менее 5% ЛС выводятся с мочой в неизменном виде [57]. В литературе имеется описание единичного клинического случая саквинавир-индуцированной МКБ, однако и в данном случае лекарственную этиологию литогенеза можно поставить под сомнение, т.к. химический состав камня не анализировался [58].
Клиническая картина. Соответствует таковой при МКБ-индуцированной ингибиторами протеаз, упоминаемой выше [46]. Возможны рецидивы на фоне применения различных ЛС данной группы. Ранее был приведен случай формирования как нелфинавир-, так и ампренавир-содержащих камней на фоне терапии сначала одним, затем вторым препаратом [54].
Диагностика. Для определения состава камня возможно использовать различные методы. Например, D.S. Engeler et al. [56] с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии определили, что в случае рецидивирующей МКБ на фоне лечения последовательно нелфинавиром и индинавиром камень состоял на 99% из нелфинавира и на 1% из индинавира.
Лечение и профилактика соответствуют таковым при МКБ, индуцированной другими препаратами-индукторами МКБ [3].
Прочие противовирусные препараты. К другим препаратам - индукторам нефролитиаза группы противовирусных препаратов, по данным литературы, относятся такие ЛС, как тенофовир, ралтегравир, эфавиренз, фоскарнет, ацикловир [59-63].
Распространенность. Такие препараты редко приводят к МКБ. Литературные данные ограничены описанием отдельных клинических случаев нефролитиаза на фоне применения этих противовирусных ЛС [5963]. Кроме того, в случае с тенофовир-индуцированной МКБ лекарственную этиологию литогенеза можно поставить под сомнение, т.к. химический состав камня не анализировался [59].
Патофизиологический механизм: кристаллизация препарата и/или его метаболитов в моче [56]. Здесь необходимо упомянуть такие противовирусные препараты, как фоскарнет и ацикловир. Данные ЛС приводили к нарушению функции почек путем кристаллизации в почечной паренхиме. Кристаллы фоскарнета обнаруживались в клубочках и начальных сегментах нефрона, ацикловира — в почечных трубочках [62, 63]. На данный момент в литературе отсутствует информация о камнях, содержащих эти препараты.
Факторы риска. Выведение препарата с мочой. Интересны два описанных в литературе случая эфавиренз-индуцированного нефролитиаза [61, 64]. Несмотря на то что менее 1% препарата выводится с мочой, тем не менее данное ЛС может приводить к литогенезу и обструкции мочевыводящих путей. Доза препарата служит фактором риска для нефролитиаза на фоне терапии фосканетом и ацикловиром [62, 63].
Клиническая картина. Нефролитиаз на фоне данных препаратов, описанный в литературе, проявляется обструкцией мочевыводящих путей, которая приводит к почечной колике либо ОПП [60]. Вероятно, именно поэтому литературные сведения о МКБ, индуцированной этими противовирусными препаратами, ограничены случаями, проявившимися яркой клинической картиной.
Диагностика. Для подтверждения лекарственной этиологии литогенеза возможно определение состава камня. Например, M. Vassallo et al. [60] сообщают о случае ралтегравир-индуцированного нефролитиаза у пациента, получавшего антиретровирусную терапию в различных режимах. В данном случае камни состояли на 27% из ралтегравира, на 2,3% из ритонавира и на 1,6% из дарунавира.
Лечение. В некоторых случаях МКБ требовала хирургических вмешательств, таких как литотомия и стентирование уретры [60].
Профилактика. Некоторые авторы подчеркивают необходимость оценки кристаллурии как полезного инструмента для динамического контроля пациентов, принимающих препараты, способные кристаллизироваться в моче [3].
Заключение
Таким образом, к наиболее значимым препаратам — индукторам МКБ относятся антивирусные препараты, применяемые в терапии ВИЧ-инфекции. Сульфаниламиды, ранее несколько отошедшие на второй план, в настоящее время вновь считаются значимой причиной нефролитиаза. Следовательно, особое внимание в контексте ЛИ МКБ надлежит уделять пациентам с ВИЧ-инфекцией в силу того, что им может назначаться одновременно несколько препаратов-индукторов нефролитиаза на длительный срок, а также из-за наличия других факторов риска данного заболевания, таких как дегидратация, гепатит В и С. Информирование как специалистов, которые занимаются терапией ВИЧ-инфекции, так и врачей многих других специальностей необходимо для профилактики такого заболевания, как МКБ.
