Акне, или угревая болезнь (УБ), является одним из самых распространенных заболеваний кожи в пубертатном периоде и встречается в той или иной степени выраженности практически среди 100 % юношей и девушек. Пик заболеваемости, как правило, приходится на 15–16 лет. У юношей заболе-
вание носит более распространенный и тяжелый характер. УБ в подростковом периоде называется acne vulgaris. У большинства людей после 25–28 лет происходит спонтанный регресс угревых высыпаний. Однако для 20 % юношей и девушек инволюция акне может идти более медленно. В последние годы растет число женщин, у которых дебют УБ приходится на более поздний возраст – 25 лет и старше. Проявление УБ в старших возрастных группах классифицируется как acne tarda. В США с 1990 по 1999 г. средний возраст больных акне увеличился с 26,5 до 40,5 лет. Согласно данным C.
Colleir и соавт., в подростковом возрасте заболеваемость акне практически одинакова среди обоих полов, в то время как при поздних угрях существенно преобладают женщины. В другом исследовании средний возраст пациенток с акне составил 32,4 года, причем у 70 % женщин заболевание началось с подросткового периода, а у 30 % – развилось позднее. При этом у большинства женщин (82 %) была диагностирована легкая и среднетяжелая степени заболевания [1–4].
Известно, что развитие и течение дерматоза во многом зависят от семейной (генетической) предрасположенности, а также типа, цвета кожи, от национальных особенностей. УБ является генетически обусловленным наследственным мультифакториальным заболеванием с высоким (до 50 %)
семейным накоплением. Генетические нарушения определяют течение заболевания и детерминируют тип секреции, количество, размеры, чувствительность сальных желез к различным стимулам [5, 6].
По данным К.Н. Суворовой и соавт., различная экспрессивность и аллельные вариации генов, детерминирующих развитие сальных желез, их функциональная способность и активность могут играть большую роль в развитии акне и в немалой степени определяют тяжесть клинических проявлений. Имеются сообщения о наличии ядерного R-фактора, определяющего генетическую предрасположенность к заболеванию. Этими фактами, вероятно, можно объяснить развитие у одних
людей легких форм УБ, у других – тяжелых вариантов заболевания [7].
В исследовании, проведенном в США и Великобритании на монозиготных и дизиготных близнецах, имевших и не имевших проявления акне, было установлено, что в 81 % случаев в развитии УБ ведущую роль играли генетические факторы и лишь в 19 % наблюдений была выявлена зависимость заболевания от факторов окружающей среды. В исследованиях Y. Pang, обследовавшего 238 пациентов с угревыми высыпаниями и 207 здоровых лиц, было показано, что короткая длина повторения гена CAG и специфические галотипы андрогенного рецептора связаны с риском развития
акне, следовательно, могут рассматриваться как достоверные маркеры предрасположенности к акне [8, 9].
Обострения УБ чаще наблюдаются весной и зимой. К ухудшению течения дерматоза приводит постоянная механическая травматизация кожи (выдавливание угрей, нерациональное очищение кожи путем частого мытья с мылом, механическая чистка кожи). Негативное воздействие внешней среды (загрязнение кожи маслами, нефтепродуктами, пылью производственного происхождения), прием ряда
медикаментов (стероидные гормоны, галогенсодержащие препараты, противотуберкулезные средства, антидепрессанты, противоэпилептические средства), стрессы утяжеляют проявления УБ. Солнечное облучение оказывает благоприятное влияние на течение акне у большинства пациентов и способствует частичному разрешению угревых высыпаний, однако у 8–10 % пациентов интенсивная инсоляция вызывает обострение заболевания [1, 5].
В настоящее время выделяют четыре главных патогенетических механизма, участвующих в развития заболевания. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения (ГА). Она может проявляться в виде абсолютного увеличения количества андрогенов овариального или надпочечникового происхождения в крови и при экскреции с мочой или в виде повышенной чувствительности рецепторов (рецепторная ГА) к нормальному или сниженному количеству андрогенов. Данную ГА условно можно назвать относительной. Основной ее причиной является повышение активности фермента 5α-редуктазы I, который превращает тестостерон в более активный метаболит дегидротестостерон, который и является непосредственным стимулятором пролиферации и созревания себоцитов. Причиной абсолютной ГА являются гормонально-эндокринные нарушения: синдром поликистозных яичников, дисфункция коры надпочечников, опухоли яичников и/или
надпочечников [10, 11].
Под действием гормонального фактора увеличивается объем кожного сала, в котором снижается концентрация незаменимой α-линоленовой кислоты – основного регулятора дифференцировки кератиноцитов протока сально-волосяного фолликула (СВФ), и увеличивается экспрессия фермента
трансглутаминазы. Это ведет к преобладанию процессов дискератоза и пролиферации над десквамацией эпите лия СВФ, что в конечном итоге приводит к фолликулярному гиперкератозу (клинически проявляется открытыми и закрытыми комедонами в зависимости от уровня закупорки СВФ) [12, 13]. Обтурация комедоном протока СВФ создает благоприятные условия для размножения факультативых анаэробов Propionibacterium acnes и Propionibacterium granulosum, а также других представителей сапрофитной и условно-патогенной микрофлоры (Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus aureus, Pityrosporum ovale). Антигены микроорганизмов привлекают к СВФ из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины-1α, -1β и -8, фактор некроза опухоли α, стимулируют систему комплемента. Эти провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, в результате чего из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления – лейкотриен В4. Он активирует нейтрофилы, Т-лимфоциты, моноциты и эозинофилы с последующим высвобождением ими гидролитических ферментов и оксида азота (NO). Разрушение стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму обусловливает картину воспаления, что проявляется в виде папул, пустул, узлов и кист. Кроме того, патогенные микроорганизмы, в частности P. acne, выделяют липазы, протеазы, гиаулуронидазу, которые расщепляют липиды с выделением большого количества свободных жирных кислот, вследствие этого в норме слабокислый рН кожи сдвигается в щелочную сторону, что ведет к уменьшению бактереостатических свойств кожного сала. Таким образом, высыпания при УБ представлены акне-элементами в разной стадии эволюции и характеризуются ложным полиморфизмом [13, 14].
Наиболее распространенной клинической формой акне является среднетяжелая папуло-пустулезная форма, которая встречается среди 70–80 % больных; комедональная форма и самая тяжелое проявление акне – конглобатные угри – встречаются среди 10–20 % пациентов. Наиболее часто высыпания локализуются в области лица, а также в области верхней части груди и спины, где имеется большое количество крупных сальных желез [1, 5, 6, 10, 13].
Акне относится к особой группе кожных заболеваний – психосоматическим дерматозам, которые
сопровождаются выраженными психоэмоциональными расстройствами, связанными с проблемой “дефекта внешности”. Преимущественная локализация процесса на открытых участках кожи доставляет пациентам, особенно девушкам и женщинам, глубокие душевные страдания, снижая самооценку, негативно влияя на качество жизни, социальный статус, профессиональную деятельность, личную жизнь. С.А. Монахов обнаружил у пациентов с акне высокую частоту психоэмоциональных нарушений в виде тревожной, ипохондрической, астеноневротической симптоматики, которая выявлялась у 41 % обследованных больных. Среди женщин отмечен более высокий уровень тревожности по сравнению с мужчинами. В исследовании М.В. Горячкиной было установлено, что у больных с папуло-пустулезной формой УБ преобладают тревожно-депрессивные расстройства, причем у мужчин более выражен тревожный синдром, у женщин – депрессивный. W. Вowe и соавт. подробно описали дисморфофобические расстройства (убежденность в наличии физического недостатка или
уродства) среди пациентов с акне, подчеркнув, что такие больные имеют высокий риск суицидальных попыток, а также могут нести угрозу для своих лечащих врачей [15–17].
По данным ряда зарубежных исследований, пациенты с УБ демонстрируют наибольший уровень тревоги и депрессии по сравнению с другими медицинскими патологиями, включая даже больных онкологическими заболеваниями, а также пациентов с другими дерматозами. Клиническая
депрессия и суицидальные мысли в большей степени были характерны для пациентов с акне по сравнению с больными, страдающими атопическим дерматитом, псориазом легкой и средней степени тяжести, очаговой алопецией. Установлено, что среди лиц с акне отмечается большое количество (64 %) неработающих женщин, а S.C. Kellet в своих исследованиях подчеркнул, что женщины с акне наиболее психологически уязвимы по сравнению с мужчинами [18–20].
Существует большое количество классификаций акне, общепризнанной классификации до настоящего времени не разработано.
Наиболее удобная и часто используемая классификация в дерматологической практике предложена
Американской академией дерматологии и выделяет следующие степени тяжести акне:
1 – характеризуется наличием комедонов (закрытых и открытых) и до 10 папул;
2 – комедоны, папулы и до 10 пустул;
3 – комедоны, папуло-пустулезная сыпь и до 3 узлов.
4 – выраженная воспалительная реакция в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист.
Современные подходы к лечению акне включают назначение различных системных и топических препаратов, влияющих на разные патогенетические звенья дерматоза: ГА, гиперплазию и гиперсекрецию кожного сала, фолликулярный гиперкератоз, размножение P. acnes и других микроорганизмов, выраженность воспалительной реакции. Выбор метода лечения должен быть индивидуальным и основывается на адекватной клинической оценке степени тяжести заболевания, а также типе высыпаний на коже. Следует всегда учитывать гормонально-эндокринный статус, сопутствующие заболевания, возраст, пол пациента, опыт предыдущего лечения.
При легкой степени тяжести заболевания целесообразно назначение только местной терапии, воздействующей на основные звенья патогенеза заболевания. Широко применяются топические ретиноиды, препараты азелаиновой кислоты, местные антибиотики, антисептические и противовоспалительные средства – часто в виде комбинированных препаратов, содержащих несколько компонентов. При средней степени тяжести назначают местные средства в сочетании с системными антибиотиками или комбинированными оральными контрацептивами с антиандрогенным эффектом у женщин. При тяжелых формах УБ как мужчинам, так и женщинам показано назначение системных ретиноидов – изотретиноина. При наличии к нему противопоказаний лечение проводится как при папуло-пустулезной форме акне.
На сегодняшний день эффективными противоугревыми средствами для местного применения являются ретиноиды, внедрение в практику которых значительно повысило эффективность терапии УБ. В современной клинической практике широко применяются ретиноиды 3-го поколения – полиароматические ретиноиды, а именно адапален, представляющий собой производное нафтойной кислоты с ретиноидподобным действием.
В России адапален зарегистрирован под торговым названием “Дифферин” (Galderma, Швейцария), который выпускается в виде 0,1 %-ного геля на водной основе и 0,1 %-ного крема. Адапален быстро проникает в СВФ, где селективно связывается с ретиноидными рецепторами RAR-γ, что
приводит к уменьшению сцепленности кератиноцитов и ускоряет их десквамацию, тем самым оказывая
выраженное комедонолитическое действие. Отсутствие взаимодействия с рецепторами RAR-α позволяет сводить к минимуму побочные реакции в виде шелушения и резкой сухости кожи. Антипролиферативная активность Дифферина по отношению к себоцитам связана со стимуляцией
рецепторов RXR-α, в результате чего уменьшается размер сальной железы и сокращается продукция кожного сала. Третьим звеном патогенеза, на которое воздействует препарат, является воспаление. Адапален ингибирует API – участок в промоторной зоне гена, что приводит к подавлению образования провоспалительных цитокинов – интерлейкинов-1α, -1β и -8, фактора некроза опухоли α, системы комплемента. Инактивация фермента циклооксигеназы ведет к уменьшению образования лейкотриена В4 – главного посредника во взаимодействии нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов в воспалительной реакции. Кроме того, адапален блокирует TLR2-(ТОЛ)-рецепторы моноцитов, предотвращая связывание с ними микроорганизмов и последующий выброс клеткой провоспалительных цитокинов. Отличительной особенностью Дифферина являются оригинальная основа в форме гидрогеля и уникальная равномерная дисперсия микрокристаллов препарата в этом
гидрогеле [12, 21, 22].
Таблица. Алгоритм лечения акне.
Таким образом, Дифферин оказывает действие на основные звенья патогенеза акне, что позволяет рекомендовать его как при начальных комедональных акне, так и в папуло-пустулезной стадии. Важным положительным свойством Дифферина является то, что он сохраняет лечебное действие в комбинациях с антибактериальными местными противоугревыми средствами (эритромицином, клиндамицином, бензоил пероксидом) – необходимым дополнением при наличии воспалительных (папуло-пустулезных) акне. Препарат также незаменим на этапе перевода пациента с системной терапии (системные антибиотики, системные ретиноиды, антиандрогены) на топическое лечение. Несомненным плюсом Дифферина является наличие двух лекарственных форм – 0,1 %-ного геля и 0,1 %-ного крема. При выборе лекарственной формы следует помнить, что эффективность действия
препарата определяется взаимосвязями в системе “препарат–основа–кожа”. Обычно лечение начинают с геля. Однако, если у пациента чувствительная, раздраженная, склонная к пересушиванию кожа, рекомендовано применение Дифферина в виде крема.
В проведенных отечественных и зарубежных исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность Дифферина как при монотерапии, так и в сочетании с другими местными и системными противоугревыми препаратами.
В исследовании Е.Н. Волковой и соавт. была изучена эффективность и переносимость Дифферина 62 пациентами акне в возрасте от 16 до 22 лет с локализацией высыпаний на лице и туловище. В зависимости от степени тяжести акне пациентки были распределены на 2 группы. 1-ю группу (n =
29) составили больные с 1-й степенью УБ; 2-ю группу (n =33) — больные со 2-й степенью. Пациенткам 1-й группы проводили наружное лечение Дифферином в виде геля или крема (в зависимости от жирности кожи). Препарат наносили тонким слоем 1 раз в день вечером на предварительно очищенную лосьоном “Сетафил” кожу. Больным 2-й группы Дифферин назначали в комбинации с гелем
“Базирон АС” (БПО-АС), который наносили однократно утром. Оценку эффективности терапии проводили ежемесячно в течение 4–5 месяцев. На фоне лечения отмечены существенное
уменьшение жирности кожи, активный регресс воспалительных папулопустулезных элементов, прекращение появления новых акне-элементов. В результате лечения в обеих группах клиническая ремиссия наступила у 22 (35,5 %) больных, значительное улучшение (регресс высыпаний на 70– 80 %) — у 26 (42 %), улучшение (регресс высыпаний на 50–60 %) – у 13 (21 %) и неэффективным лечение оказалось для 1 пациентки [23].
Y. Poulin и соавт. в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, включившем 243 пациентов обоего пола с акне средней степени тяжести, оценили эффективность комбинированной терапии 0,1 %-ным гелем адапалена в сочетании с БПО-АС. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа применяла адапален в сочетании с БПО-АС, 2-я – использовала плацебо. Препараты назначались сроком на 24 недели 1 раз в сутки на предварительно очищенную
кожу (соответственно БПО-АС утром, гель адапалена на ночь). Авторами была показана высокая эффективность сочетанного применения адапалена и БПО-АС в лечении угревых высыпаний по сравнению с группой плацебо. В основной группе регресс как воспалительных, так и невоспалительных элементов составил 78 %, в группе сравнения – соответственно только 48,3 и 43,3 %. У 25 % больных
в обеих группах после проведенного лечения отмечены рецидивы акне, однако у пациентов 1-й группы они развились через 175 дней после окончания терапии, а у пациентов группы сравнения – уже через 56 дней. Авторы делают вывод, что комбинированная терапия гелем адапалена в сочетании с БПО-АС не только приводит к активному регрессу акне-элементов, но и позволяет значительно удлинить межрецидивный период [24].
В исследовании российских дерматологов изучали эффективность и безопасность геля адапалена в виде монотерапии, а также в сочетании с топическим и системными антибиотиками. Под наблюдением находились 784 больных акне (413 женщин и 371 мужчина) с I–III степенью УБ. Средний возраст по группе у женщин составил 21,2 года, у мужчин – 19,1. Пациенты были разделены на три группы. Пациенты первой группы (I–II степени) использовали гель Дифферин в качестве монотераппи 1 раз в сутки (вечером) на предварительно очищенную кожу лица. Пациенты второй группы (III степень
с локализацией на лице) применяли гель Дифферин в комбинации с гелем “Далацин Т” (1 %-ный клиндамицина фосфат). Каждый препарат наносили 1 раз в сутки. Пациенты третьей группы (III степень с локализацией на туловище) гель Дифферин сочетали с системным применением антибиотиков (тетрациклин по 500 мг 2 раза в сутки). Состояние кожного процесса оценивали до начала терапии, а также после 6 и 12 недель лечения. Было выявлено, что регресс невоспалительных элементов происходил быстрее, чем воспалительных, регресс последних наиболее активно отмечен в первые 6 недель. К концу 12-й недели лечения у 228 (29 %) больных с I–II степенью УБ отмечено клиническое излечение, у остальных – значительное улучшение. У 42 % больных в первые дни терапии отмечена незначительная реакция в виде эритемы, умеренного шелушения и чувства жжения, которая стихала в течение 7–10 дней по мере использования препарата [25].
В другом исследовании было показано, что проявления ретиноидного дерматита на фоне применения геля Дифферин носят транзиторный характер, выражены незначительно и регрессируют по мере продолжения терапии. Отмечено, что эритема, сухость, чувство жжения, шелушение кожи были
наименее выражены и подвергались более быстрому регрессу у пациентов, регулярно очищающих кожу лосьоном “Сетафил” перед нанесением геля [26].
L.S. Gold и соавт. в двойном слепом рандомизированном исследовании изучали эффективность комбинированной терапии доксициклином (100 мг/сут) 459 пациентов с тяжелой формой акне в сочетании с применением геля адапалена и БПО-АС по сравнению с использованием доксициклина + плацебо наружно. Терапия назначалась на 12 недель по стандартной схеме. Было обнаружено, что регресс невоспалительных и воспалительных элементов у пациентов первой группы происходил быстрее и носил более выраженный характер. Эффективность терапии также была подтверждена данными Digital UV fluorescence photography (флуоресценции), которые наглядно продемонстрировали быстрое снижение колонизации P. acnes на фоне приема доксициклина в комбинации с гелем адапалена АС. Данное исследование продемонстрировало большую эффективность комбинации системных антибиотиков и местных противоугревых средств в лечении тяжелых форм акне по сравнению с монотерапией антибиотиками [27].
Под нашим наблюдением находились 26 пациенток в возрасте от 17 до 27 лет с I–II степенью УБ. Средний возраст больных составил 21,3 года. Длительность заболевания варьировалась от года до 7 лет и в среднем составила 4 года. У 18 (69,2 %) пациенток высыпания локализовались только
на лице, у 8 (30,8 %) – на груди и/или спине. Всем больным до начала терапии были проведены неинвазивные дермато-функциональные исследования (себуметрия, рН- и корнеометрия). При исследовании сальных желез было обнаружено, что у всех 26 женщин имеются отклонения от
нормальных значений себуметрии. В среднем по группе показатели уровня жирности кожи составили 243 ± 4,2 мкг/см2 (при норме 220 мкг/см2). При анализе данных рН-метрии нами было выявлено, что нормальный (слабокислый) уровень рН кожи наблюдался только у 10 (38,5 %) женщин. У 16 (61,5 %) пациенток значение рН было смещено в щелочную сторону, (в среднем 5,9 ± 0,02 при норме
4,5–5,5). У 12 (46,2 %) женщин при измерении показателей увлажненности рогового слоя (корнеометрия) выявлено нарушение гидратации кожи (ниже 55 %). Это свидетельствует о нарушении барьерной функции эпидермиса вследствие агрессивного лечения или/и неправильно
подобранного ухода за кожей либо в результате неблагоприятного воздействия окружающей среды.
После проведенного обследования пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу (10 женщин) составили пациентки с 1-й степенью УБ, у которых доминировали комедоны и единичные папулы и пустулы, 2-ю (16 женщин) – больные со 2-й степенью заболевания. Пациентки 1-й группы получали Дифферин в качестве монотерапии, препарат наносили тонким слоем на ночь на предварительно очищенную кожу. Пациентки 2-й группы получали комбинированное лечение. Утром они применяли БПО-АС, вечером – Дифферин. Двенадцати пациенткам из обеих группах, предъявлявшим жалобы на стянутость и покраснение кожи, был назначен крем Дифферина, содержащий увлажняющие некомедогенные компоненты, остальные получали Дифферин в форме геля. Препараты назначались
сроком на 4 месяца. Контроль терапии проведен до лечения, а потом – каждый месяц вплоть до окончания лечения.
На фоне терапии у всех больных отмечена положительная динамика кожного процесса. Наиболее быстро регрессировали воспалительные элементы: через 3–5 недель число пустул и папул уменьшилось на 25–30 %. Наблюдалось значительное уменьшение сальности кожи, она становилась более матовой и ровной, исчезал ее сероватоасфальтовой оттенок. На 5–7-й неделе
лечения практически у всех больных отсутствовали явления себореи, а также не отмечено появления новых высыпаний. Пациентки заметили уменьшение жирности кожи, а также улучшение ее текстуры. Кожа приобретала свой естественный цвет, становилась более гладкой, исчезал ее неприятный запах. В 1-й группе регресс высыпаний происходил более медленно. Количество комедонов существенно (более 25 %) уменьшилось только начиная с 6–8-й недели терапии, причем регресс элементов
в области туловища протекал более торпидно. Эффект от терапии там стал замен лишь на 10–12-й неделе лечения. Улучшение кожного процесса было подтверждено и объективными данными. Так, нормализация показателей себуметрии у 11 (42,3 %) женщин отмечена уже на 2-м месяце лече-
ния, а концу терапии это происходило у 24 женщин, и только у 2 пациенток себуметрия оставалась незначительно повышенной. Из 16 женщин с щелочным рН кожи на первом месяце лечения нормализация данных рН-метрии наблюдалась у одной пациентки, на 2-м месяце – у трех, на 3-м – у пяти, а к концу терапии у всех пациенток восстанавливался слабокислый рН кожи. Что касается корнеометрии, то нами было отмечено повышение показателей увлажненности кожи у всех пациенток, а у женщин с исходно низкими параметрами корнеометрии – их нормализация (больше 60 %), что свидетельствует о восстановлении барьерной функции эпидермиса и адекватно подобранной топической терапии.
Пациентки переносили терапию хорошо, однако в начале лечения женщины кратковременно предъявляли жалобы на покраснение, шелушение кожи, чувство жжения, которые по мере лечения регрессировали. Только у двух пациенток эти явления носили стойкий характер. При замене геля на
кремовую форму Дифферина явления ретиноидного дерматита уменьшились и постепенно регрессировали.
Эффект от лечения был получен у всех пациенток. В обеих группах клиническая ремиссия наступила у 10 (38,5 %) больных, значительное улучшение (регресс высыпаний на 70–80 %) – у 9 (34,6 %), улучшение (регресс высыпаний на 50–60 %) – у 7 (26,9 %).
Выводы
Дифферин является высокоэффективным базовым препаратом для лечения акне легкой и средней степени тяжести. Для достижения выраженного терапевтического эффекта необходимо длительное назначение препарата – на 4–6 месяцев.
Препарат сохраняет лечебное действие в комбинации с местными антибактериальными средствами, что определяет целесообразность сочетанного применения Дифферина и Базирона-АС при наличии папуло-пустулезных элементов для достижения более выраженного и длительного эффекта про-
тивоугревой терапии.
Оригинальная основа, равномерная дисперсия микрокристаллов адапалена определяют эффективную и избирательную доставку активного вещества в пораженную кожу и его оптимальные косметические свойства.
