Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой биологически гетерогенное заболевание, и молекулярные исследования последнего десятилетия позволили идентифицировать четыре его главных подтипа. Порядка 15–20% случаев РМЖ приходится на трижды негативный вариант (ТНРМЖ) – подтип ЭР1/ПР2/HER2-отрицательный, характеризующийся сравнительно высокой частотой прогрессирования и смертности [1].
Несколько клинических исследований препаратов платины показали улучшение ответа со стороны больных ТНРМЖ. Также имеются данные об эффективности при ТНРМЖ комбинированной терапии препаратами платины и ингибиторами микротрубочек (таксаны и эрибулин).
Для пациенток с HER2/neu-отрицательным метастатическим РМЖ (мРМЖ), получивших антрациклины и таксаны в адъювантном режиме, рекомендована последовательная монотерапия, за исключением случаев быстрого прогрессирования заболевания. Один из последних опубликованных Кокрановских мета-анализов не выявил преимуществ при применении комбинаций цитостатиков по сравнению с монотерапией в отношении общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), поэтому монотерапия остается методом выбора. К предпочтительным препаратам для монотерапии относятся капецитабин, винорелбин или эрибулин, при этом к выбору конкретного препарата следует подходить индивидуально в зависимости от особенностей каждой пациентки.
В ходе дискуссии экспертов по лечению РМЖ (Москва, 2014) о выборе химиотерапии (XT) для антрациклин- и таксан-резистентных больных с трижды негативным фенотипом опухоли д-р Cardoso подчеркнула, что практически единственным антитубулиновым препаратом для таких пациенток является эрибулин, а в качестве альтернативы возможно применение капецитабина или комбинации циклофосфамида и метотрексата [2].
Эрибулина мезилат – аналог галихондрина Б, выделенного из морской губки Halichondria okadai. Мишенью действия эрибулина является тубулин, но при этом в отличие от препаратов таксанового ряда и винкаалкалоидов эрибулин необратимо связывается с положительными концами микротрубочек, ингибирует полимеризацию тубулина, подавляет формирование веретена деления, в результате чего наступает необратимая остановка митоза, разрушение веретена деления и после длительной блокады митоза – апоптоз [3, 4].
При сравнении капецитабин оказывает значительно менее выраженный эффект на сосуды опухоли.
В ходе лабораторных исследований было показано, что даже однократное введение эрибулина вызывает ремоделирование сосудистой сети опухоли, упорядочивая ее и уменьшая гипоксию в новообразовании, что способствует лучшей доставке препарата к опухолевым клеткам и более выраженному противоопухолевому эффекту [2]. Эрибулин также реверсирует эпителиально-мезенхимальный транзит, являющийся пусковым механизмом метастазирования, в мезенхимально-эпителиальный, снижая таким образом способность опухоли к инвазии, миграции и метастазированию (на доклинических моделях) [2, 5, 6].
Доклинические исследования продемонстрировали, что эрибулин тормозит рост клеток РМЖ, толстой кишки, простаты, а также меланомы in vitro и in vivo [7]. Заслуживает внимания тот факт, что эрибулин также ингибирует рост клеточных линий рака яичников, резистентных к таксанам [8]. Благодаря уникальному механизму действия и многообещающим данным доклинических исследований это вещество стали активно изучать в клинических исследованиях [9–12]. В трех исследованиях II фазы у пациенток с мРМЖ, получавших разно-образное лечение (в анамнезе медиана 3–4-й линий ХТ), определен наилучший режим лечения эрибулином: 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла [13–15]. Переносимость этого препарата была удовлетворительной. Наиболее частые побочные токсические «события» при лечении эрибулином включают нейтропению, анемию, астению, алопецию, перифе-рическую нейропатию, тошноту, запоры [6].
В двух рандомизированных клинических исследованиях III фазы продемонстрирована эффективность и безопасность эрибулина мезилата для больных местнораспространенным или метастатическим РМЖ. В исследовании EMBRACE было показано, что эрибулин увеличивает ОВ пациенток, леченных ранее с применением антрациклинов и таксанов, по сравнению с терапией по выбору врача [16]. В исследовании участвовали 762 женщины, которых рандомизировали в соотношении 2:1 для терапии эрибулина мезилатом или лечения по выбору врача. Основной оцениваемый показатель – ОВ – был статистически значимо выше при лечении эрибулина мезилатом (медиана ОВ – 13,1 против 10,6 месяца), отношение рисков (ОР) составило 0,81 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,66–0,99; р=0,041). Второе исследование (301) [17] предназначалось для оценки эффективности и безопасности эрибулина мезилата в качестве монотерапии первой, второй или третьей линий по сравнению с капецитабином 1102 больных местнораспространенным или метастатическим РМЖ, которые ранее получали антрациклины и таксаны. Пациенткам вводили эрибулина мезилат или капецитабин (2500 мг/м2/сут в виде двух эквивалентных доз в 1–14-й дни 21-дневного цикла). Основной целью была оценка ОВ и ВБП. Медиана ОВ при применении эрибулина мезилата составила 15,9 месяца, при терапии капецитабином – 14,5 (ОР – 0,879; 95% ДИ – 0,770–1,003; р=0,056). При независимом пересмотре данных существенных различий в медиане ВБП в двух группах не обнаружено (4,1 против 4,2 месяца; ОР – 1,079; 95% ДИ – 0,932–1,250; р=0,305). Исследовательский анализ показал, что у пациенток с трижды негативным РМЖ (n=284) медиана ОВ при терапии эрибулина мезилатом составила 14,4 против 9,4 месяца (OP – 0,702; 95% ДИ – 0,545–0,906; номинальное значение р=0,006). При этом частота побочных токсических эффектов в группе пациенток, получивших эрибулин, была значительно ниже по сравнению с группой капецитабина.
На основании этих данных в 2010 г. эрибулин был одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDА) для лечения больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ. Более чем в 50 странах мира, включая Российскую Федерацию, он одобрен в качестве препарата для монотерапии распространенного РМЖ, прогрессирующего после терапии антрациклинами и таксанами.
В то время как эрибулин продемонстрировал способность повышать выживаемость при использовании в монотерапии [14, 16], он до недавнего времени (до исследования С. Twelwes и соавт. при участии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова [6]) не изучался в комбинации с другими препаратами. Доклинические исследования на моделях-ксенографтах показали, что активность комбинации эрибулин+капецитабин больше таковой любого из ее компонентов в отдельности при приемлемой толерантности [18–19].
Наиболее частые осложнения при лечении капецитабином включают диарею, подошвенно-ладонный-синдром, тошноту, рвоту, абдоминальную болезненность, стоматит, слабость. Обоснованием к применения комбинации эрибулина и капецитабина послужили данные о разном механизме действия и неперекрываемости токсичности препаратов [6].
Эффективность комбинации эрибулина и капецитабина доказывается высоким показателем частоты объективных ответов (ЧОО), отмеченных у 42,9% пациенток, что свидетельствует о действенности данной терапии, особенно в контексте низкого предшествовавшего ответа на другое лечение. Общий клинический ответ в исследовании С. Twelves и соавт. (2015) оказался на 9–12% выше наблюдавшегося при монотерапии эрибулином в 2 предшествовавших исследованиях II–III фаз пациенток, ранее получавших 3–4-ю линии терапии [6, 16]. Монотерапия капецитабином обеспечивает достижение ЧОО в 20–26% случаев [20].
Несмотря на то что в ранее проведенных исследованиях комбинации капецитабина и таксанов сообщается о схожих показателях ЧОО [21, 22], их практическая применимость ограничена вследствие увеличивающейся токсичности.
В исследовании С. Twelves и соавт. (2015) эффективность режима эрибулин+капецитабин подтверждается анализом ВБП, временем и средней продолжительностью ответа. Общий благоприятный ответ отмечен в подгруппах с HER-негативным и трижды негативным РМЖ [6].
Почти на протяжении 20 лет стандартом неоадъювантной ХТ у больных местнораспространенным РМЖ являлось последовательное применение таксанов и антрациклинов.
В 2015 г. в Сан-Антонио были доложены результаты двух рандомизированных исследований эрибулина II фазы в качестве неоадъювантной терапии HER2-негативного РМЖ. В исследовании D.А. Yardley и соавт. сравнивали схемы эрибулин+циклосфосамид и доцетаксел+циклофосфамид в качестве неоадъювантной терапии указанного варианта РМЖ. Были рандомизированы 66 больных, у 77% из которых имела место инвазивная протоковая аденокарцинома, средний размер опухоли составил 3,1 см (0,4–10 см; 29,5% – T3), у 52% пациенток клинически определялись пораженные аксиллярные лимфатические узлы. У 34% больных имел место трижды негативный РМЖ. В рамках данного исследования 59 (89%) пациенткам выполнено хирургическое вмешательство после проведенной неоадъювантной ХТ. После патоморфологического исследования частота полного патоморфологического регресса (pCR) в группе эрибулин и циклосфосамида равнялась 18 против 9% в группе доцетаксела и циклофосфамида. Уровень pCR 18% в популяции пациенток с HER2-негативным РМЖ оказался сопоставимым с его частотой при других режимах неоадъювантной ХТ [23].
С октября 2015 г. в НИИ онкологии им Н.Н. Петрова начато рандомизированное проспективное исследование больных местнораспространенным трижды негативным РМЖ (T1N1-3, T2-4NO-3). Всем пациенткам до начала терапии проведено комплексное обследование, включившее маммографию, ультразвуковое исследование молочных желез с эластографией, маммолимфосцинтиграфию и трепан-биопсию с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием, подтвердившим трижды негативный статус опухоли. Аналогичное обследование осуществлено после 2-го и 4-го курсов терапии. Больные подлежали рандомизиции к проведению неоадъювантной ХТ по схеме эрибулин+карбоплатин, 4 цикла (группа А), или паклитаксел+карбоплатин, 4 цикла (группа В). В адъювантном режиме все пациентки будут получать ХТ по схеме FAC.
Эрибулин вводится в дозе 1,1 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, карбоплатин в 1 й-день из расчета AUC 6 каждые 3 недели, паклитаксел – по 80 мг/м2 в еженедельном режиме. Основной целью исследования является оценка частоты pCR. Также проводится оценка профилей безопасности проводимых схем ХТ и частоты выполнения органосохранных операций.
На отчетный момент в исследование включен 31 пациент: 15 – в группу с эрибулином, 16 – в группу с паклитакселом.
Таким образом, появление в клинической онкологии нового лекарственного препарата с оригинальным механизмом действия – эрибулина мезалата, расширяет возможности эффективного терапевтического воздействия не только при метастатических ER-негативных и трижды негативных формах РМЖ, резистентных к стандартным лечебным мероприятиям, но и при более ранних стадиях заболевания.
