Метастатический гормонозависимый (люминальный) рак молочной железы (РЭ+ РМЖ)
Современная противоопухолевая стратегия лекарственного лечения метастатического рака молочной железы (мРМЖ) направлена на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни больных с учетом первичной и приобретенной резистентности опухоли [21]. Примером тому является изменение подходов к терапии РМЖ люминального типа А (РМЖ
с рецепторами эстрогенов – РЭ+, HER2-, Ki-67 < 14 %), который диагностируется в половине случаев РМЖ [1]. При этом мРМЖ люминального типа А – волнообразно протекающее заболевание с высокой частотой метастазирования в кости. Как правило, длительные периоды стабилизации меняются прогрессированием, редко сопровождающимся клинически значимыми метастазами в легкие и/или
печень. Последовательное применение нескольких линий гормонотерапии: антиэстрогенов (тамоксифена, фулвестранта), нестероидных ингибиторов ароматазы – ИА (летрозола или анастрозола), стероидных ИА (экземестана), прогестинов (мегестрола ацетата), позволяет относительно долго сохранять высокое качество жизни данной категории больных. Приоритетность и последовательность назначения той или иной линии гормонотерапии рассматриваются индивидуально в каждой конкретной ситуации и зависят от возраста больной, длительности безрецидивного периода, эффективности предшествующей эндокринотерапии, сопутствующей патологии и т. д. [2].
Резистентность первичная (de novo) и вторичная (приобретенная)
Несмотря на то что эндокринотерапия является основным видом лечения больных диссеминированным РЭ+ РМЖ, получить ответ на проводимое лечение удается не во всех случаях. Речь идет о развитии первичной (de novo) или вторичной (приобретенной) резистентности к проводимой ранее гормонотерапии, в ряде случаев являющейся вполне обоснованной причиной отказа от продолжения гормоно- и начала химиотерапии.
Механизм резистентности к гормонотерапии может быть объяснен тем, что функцию заблокированных РЭ на поверхности клетки могут взять на себя альтернативные нижележащие сигнальные пути, в частности внутриклеточный сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR. Субстрат комплекса mTORC1
фосфорилирует внутриклеточный домен AF-1 РЭ, который отвечает за не зависимую от лиганда активацию рецептора. Таким образом, альтернативная активация РЭ может способствовать развитию резистентности к эндокринотерапии [10, 20, 24, 26]. Это явилось теоретической предпосылкой
к изучению эффективности ингибитора mTOR эверолимуса для больных диссеминированным РЭ+ РМЖ, резистентных к гормонотерапии.
Механизм действия инновационного таргетного анти-mTOR препарата эверолимус
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих), важнейшего регулятора синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, деятельность которого нарушена в большинстве опухолевых клетках человека.
Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1 и ингибирует его способность к передаче сигналов. Блокировка трансляции основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к гипоксии, ведет к подавлению роста
и ангиогенеза опухоли [14]. Итак, таргетный анти-mTOR-препарат эверолимус является активным ингибитором передачи пролиферативного сигнала к делению опухолевых клеток, росту кровеносных сосудов и метаболизму клеток. Но проявится ли его биологическое направленное действие по отношению к гормонозависимому РМЖ, резистентному к нескольким линиям лекарственного лечения, включающего эндокринотерапию?
Прямой противоопухолевый эффект эверолимуса
В преклинических исследованиях был отмечен синергизм ингибитора m-TOR эверолимуса (производногосиралимуса) и ИА в отношении подавления пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток [8]. В клиническом исследовании (II фаза) было показано, что комбинация эверолимуса с летрозолом значимо повышает частоту клинического ответа и снижает пролиферацию опухоли по сравнению с монотерапией летрозолом [5]. Кроме того, эверолимус обладает синергизмом и с антиэстрогенами, существенно усиливая их противоопухолевую активность. В исследовании TAMRAD [3] добавление эверолимуса к тамоксифену привело к статистически значимому увеличению
выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией тамоксифеном (8,6 против 4,5 месяцев, р = 0,002) и общей выживаемости (медиана не достигнута против 32,9 месяца).
Ответ на вопрос об эффективности эверолимуса для больных РЭ+ мРМЖ, резистентных к эндокринотерапии, дало рандомизированное многоцентровое исследование III фазы BOLERO-2 (Breastcancertrialsof OraLEveROlimus-2) [4]. В исследование были включены 724 больные РЭ+ HER2(-) диссеминированным РМЖ с прогрессированием после нестероидных ИА (летрозола или анастрозола),
получавшие 3 и более линий лекарственного лечения в половине случаев. Группы были хорошо сбалансированы по основным клиническим характеристикам, при этом в 75 % случаев у больных до начала лечения были зарегистрированы метастазы в кости. Рандомизация проведена в две группы
в соотношении 2 : 1 в пользу группы, в которой больные получали эверолимус в дозе 10 мг/сут. Больным назначали либо экземестан в стандартной дозировке + плацебо, либо экземестан +
эверолимус.
В результате был получен прямой противоопухолевый эффект эверолимуса (таргетного препарата с инновационным механизмом действия, направленным на преодоление резистентности), который заключался в достоверном увеличении частоты объективного ответа, контроля болезни и выживаемости без прогрессирования (табл. 1).
Таблица 1. Эффективность комбинации эверолимус + экземестан в лечении больных РЭ+ мРМЖ без амплификации HER2, по данным оценки исследователей и независимых экспертов (BOLERO-2) [4].
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), по данным оценки исследователей, в группе экземестан + эверолимус составила 6,9 месяца по сравнению с 2,8 месяца в группе монотерапии экземестаном, тогда как, по данным централизованного пересмотра независимыми экспертами, ВБП равнялась 10,6 месяца против 4,1 соответственно. Влияние эверолимуса на общую выживаемость пока не определено. Различия в побочных эффектах III–IV степеней этих двух программ в основном были
обусловлены умеренной, характерной для эверолимуса токсичностью (стоматит, анемия, одышка, гипергликемия, слабость и пневмонит < 8 %).
Учтя такие обнадеживающие результаты, FDA (Food and Drug Administration) одобрило применение
эверолимуса в комбинации с экземестаном для лечения больных РЭ+ HER2-диссеминированным РМЖ,
прогрессирующим после терапии нестероидными ИА. В Российской Федерации эверолимус зарегистрирован с мая 2012 г. для лечения больных гормонозависимым диссеминированным РМЖ в комбинации с ИА после предшествующей эндокринотерапии.
Протективный эффект эверолимуса на костную ткань (дополнительный анализ исследования BOLERO-2)
По данным различных авторов, метастазы в кости диагностируются у 65–80 % больных диссеминированным РМЖ, по данным аутопсии – в 90 % случаев. Клиническими проявлениями костных метастазов являются боль различной степени интенсивности, в ряде случаев требующая назначения наркотических анальгетиков; патологические переломы; компрессия спинного мозга и гиперкальциемия. Все это в значительной степени ухудшает качество жизни больных, а в ряде случаев
может быть причиной смерти.
В кости метастатические клетки секретируют факторы роста и цитокины, под влиянием которых остео-
бласты вырабатывают RANK-лиганд (активатор ядерного фактора кВ на поверхности преостеокластов) – медиатор жизнедеятельности остеокластов. Остеокласты резорбируют кость и высвобождают факторы роста опухолевых клеток, тем самым замыкая цепь между остеолизисом и распространением опухоли. Для поддержания баланса остеобласты вырабатывают остеопротегерин (OPG), который конкурирует с RANK-лигандами за связывание с рецепторами RANK [22, 25].
Причиной усиления остеолизиса наряду с метастазированием в костную ткань является снижение уровня эстрогенов в организме женщины, вследствие менопаузы у здоровых женщин и/или длительной терапии ИА больных РМЖ. В норме эстрогены ингибируют экспрессию RANKL и стимулируют образование OPG. Повышение продукции OPG останавливает созревание и активацию остеокластов, что ведет к репарации (остеосинтезу). По причине меньшей концентрации эстрогенов снижается
образование OPG; это способствует стимуляции дифференцировки, активации и увеличению продолжительности жизни остеокластов. В результате растет скорость резорбции костной ткани, приводящая к снижению плотности костной ткани [9]. Образуется слабая и хрупкая костная ткань, склонная к переломам.
В 5 крупных рандомизированных исследованиях (ATAC, BIG 1-98, IES, MA-17 и ABCSG8/ARNO 95), в которых более 20 тыс. больных ранним РМЖ получали в адъювантном режиме гормонотерапию тамоксифеном или ИА (анастрозолом или летрозолом, или экземестаном), выявлено досто-
верное увеличение риска патологических переломов на фоне терапии ИА (табл. 2). Важно, что патологические переломы, развивающиеся на фоне повышенной костной резорбции, увеличивают риск смерти женщин на 32 %.
Таблица 2. Риск переломов на фоне применения ИА в адъювантном режиме.
Данные преклинических исследований свидетельствуют о значимой роли в нормальном и патологическом костном ремоделировании белка mTOR, контролирующего ряд важнейших функций практически любой клетки в организме человека, включая и остеокласты. В частности, в преклинических исследованиях было доказано, что ингибирование mTOR ведет к уменьшению ферментативной активности, выживания остеокластов и как следствие – к снижению интенсивности резорбции костной ткани. Дополнительно к прямому воздействию на костную ткань подавление активности mTOR в клеточной линии стромальных клеток, выделенных из костного мозга мышей линии ST2, приводило к активации OPG, физиологического ингибитора RANKL [15]. Кроме того, исследования на крысах с удаленными яичниками показали, что лечение эверолимусом уменьшает потерю плотности костной ткани, индуцированной эстрогеновой депривацией [23].
В связи с этим заслуживает внимания анализ исследования BOLERO-2, представленный на ASCO (American Society of Clinical Oncology) в июне 2012 г. в отношении протективного влияния эверолимуса на костную ткань у постменопаузальных больных РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2 [16].
Эверолимус достоверно снижал продукцию маркеров ремоделирования костной ткани через 6 и 12 недель после начала лечения. Оценивались динамика изменения показателей в крови костной щелочной фосфатазы (BSAP), сывороточного N-терминального пропептида проколлагена I типа (P1NP) и N-телопептид коллагена I типа (СТх). Примечательно, что в группе контроля (без эверолимуса) эти показатели резко возросли. Это свидетельствует о подавлении эверолимусом обновления костной ткани, приводящего к снижению костной резорбции, индуцированной в т. ч. и экземестаном. Причинами данного феномена могут быть прямое противоопухолевое влияние эверолимуса на метастатические клетки в костной ткани и ингибирование mTOR непосредственно в остеокластах.
Кроме биохимических маркеров состояния костной ткани авторы исследования оценили и частоту
скелетных осложнений у той части больных, у которых на момент начала исследования были костные метастазы (76 % больных в обеих группах). Число любых переломов и переломов 3-й степени в группе эверолимуса было ниже, чем в контрольной группе. В целом же в группе эверолимус + экземестан
переломы встречались у 2,3 % пациенток, а в группе контроля – у 3,8 %. Важно, что эверолимус также отсрочил прогрессирование заболевания в костях скелета в общей группе больных и задержал появление новых костных очагов у пациенток с исходными метастазами в кости. Совокупная частота прогрессирования заболевания в костях скелета, проанализированная с помощью метода конкурирующих рисков, составила в группе комбинированной терапии 3,03 против 6,16 %
в группе монотерапии экземестаном.
Качество жизни, второй по важности критерий эффективности лечения больного после общей выживаемости и более значимый, чем объективный ответ (ASCO, 1990), было оценено у больных в исследовании BALERO-2 с использованием опросников EORTC QLQ-30 [7]. Медиана времени до 5 % и
более выраженного снижения качества жизни была больше у больных, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группой монотерапии экземестаном и составила 8,3 месяца против 5,8 соответственно (р = 0,0084). Следовательно, добавление эверолимуса к экземестану значимо улучшает качество жизни больных гормоночувствительным РМЖ, получавших 3 и
более линий лекарственного лечения и в 75 % случаев имевших метастазы в кости.
Заключение
У больных диссеминированным эстроген-позитивным РМЖ без гиперэкспрессии HER2 с прогрессированием после 3 и более линий лекарственного лечения в половине случаев эверолимус обладает не только прямым противоопухолевым эффектом (увеличение показателей выживаемости без прогрессирования), но и протективным влиянием на костную ткань вследствие ингибирования mTOR в остеокластах (уменьшение костной резорбции, индуцированной экземестаном, и снижение риска прогрессирования в костях скелета).
Это открывает перспективы применения эверолимуса в комбинации с ИА в адъювантном лечении постменопаузальных больных гормонозависимым РМЖ.
Комбинация инновационного антиmTOR-препарата эверолимуса (ингибитора передачи пролиферативного сигнала) с экземестаном (стероидным ИА) должна занять достойную нишу в лечении метастатического РЭ+ РМЖ, резистентного к эндокринотерапии. Эверолимус следует назначать тем больным мРМЖ, которые изначально не отвечают на гормонотерапию тамоксифеном и нестероидными ИА (анастрозолом или летрозолом), а также больным, у кого эффект длительного приема тамоксифена и следующего за ним нестероидного ИА уже исчерпан.
В 2012 г. была представлена доказательная база о возможности преодоления резистентности к гормонотерапии в результате применения инновационного таргетного анти-mTOR-препарата эверолимуса больными диссеминированным РЭ+ РМЖ без гиперэкспрессии HER2. Эверолимус в комбинации со стероидным ИА экземестаном – это новая опция в лечении гормоночувствительного диссеминированного РМЖ, в т. ч. с метастазами в кости, позволяющая ближе подойти
к индивидуализации лечения и длительно сохранить достойное качество жизни больных.
