ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Обоснованность комбинированного применения генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с COVID-19

И.С. Бурашникова

Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Казань, Россия, https://orcid.org/0000-0002-8511-5696
В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований, позволяющие рекомендовать применение комбинаций генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при лечении пациентов с COVID-19. Клинические данные о последовательном применении различных ГИБП противоречивы. Комбинированное применение ГИБП может повышать риск угнетения иммунной системы. Применение ингибиторов янус-киназ в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами не рекомендуется.

Ключевые слова

коронавирусная инфекция
COVID-19
генно-инженерные биологические препараты

Введение

При тяжелом течении COVID-19 развивается цитокиновый шторм с повышенными плазменными уровнями хемокинового лиганда 2 (CCL2), интерферона γ (ИФН-γ), ИФН-γ-индуцируемого белка 10, G-CSF, хемокинового лиганда 3 (CCL3), интерлейкина-1β (ИЛ-1β), -2, -6, -7, -8, -10, -17 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [1, 2]. ИЛ-1β, -2R, -6 и ФНО-α вносят ключевой вклад в развитие цитокинового шторма [3]. ИЛ-6, ИФН-γ и ИЛ-1β активируют путь JAK/STAT, индуцируют передачу сигналов NF-κB. ИЛ-6 также может индуцировать экспрессию ангиотензина-II, который усиливает продукцию цитокинов, усиливая активацию JAK/STAT пути [3, 4].

ИЛ-6 приводит к синдрому активации макрофагов (MAS), который запускает массивную продукцию провоспалительных цитокинов, миграцию фибробластов и нейтрофилов в легочный эпителий. Это увеличивает отложение коллагена и фибрина, что повреждает ткань легких. Повышенные уровни ФНО-α вносят вклад в секрецию и активацию ИЛ-6, увеличивают тяжесть цитокинового шторма, вызывают апоптоз лимфоцитов [5].

ИЛ-6 и -23 вместе активируют путь JAK/STAT, способствующий дифференцировке клеток Th17 [4]. Клетки Th-17 генерируют ИЛ-17, GM-CSF, ИЛ-21 и -22. Сам ИЛ-17 способствует выработке массы провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая ИЛ-1 и -6, и усиливает вовлечение нейтрофилов [6, 7]. ИЛ-17 был среди цитокинов, которые значимо коррелировали со степенью повреждения легких и тяжестью заболевания при COVID-19 по Мюррею [8].

SARS-CoV-2 также может активировать тучные клетки, которые вызывают раннее высвобождение воспалительных соединений, таких как протеаза и гистамин. Поздняя активация приводит к продукции провоспалительных цитокинов семейства ИЛ-1 (ИЛ-1 и -33) в дополнение к продукции ИЛ-6 и ФНО-α, что приводит к дополнительной активации макрофагов и воспалению дыхательных путей [9].

В базе https://clinicaltrials.gov/ зарегистрировано пять клинических исследований по применению ингибитора ФНО-α инфликсимаба при COVID-19. В исследовании пациентам с тяжелым или критическим течением СOVID-19 инфликсимаб назначали в дозе 5 мг/кг в виде внутривенной инфузии (в/в) в течение 6 часов с предварительным введением гипосенсибилизирующей терапии (дифенгидрамин, преднизолон) за 30 минут до инфузии, с введением повторных доз инфликсимаба через 7–21 день при необходимости. Исследование завершено в январе 2021 г., результаты не опубликованы [36]. В то же время недавнее исследование пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, принимавших инфликсимаб, показало нарушение серологического ответа на SARS-CoV-2, при том что последний прием препарата был за 16 недель до начала исследования [37].

Проникновение SARS-CoV-2 в макрофаги способствует активации инфламмасомы NLRP3, продукции и секреции ИЛ-1β и развитию пироптоза – вида запрограммированной гибели клеток, при которой макрофаги, секретируя ИЛ-1β и -18, подавляют рост вирусов в клетках [11]. ИЛ-1 и ФНО-α вызывают тромбоз, отек легких и кровотечение. ИЛ-1 также может вызывать тромбоцитопению и лейкопению и ответствен за тромбогенность за счет образования тромбоксана А2, который высвобождается в месте воспаления. Повышение уровня тромбоксана приводит к системному воспалению, а также вызывает жар за счет участия в метаболизме арахидоновой кислоты [10]. Это обосновывает возможность применения анти-ИЛ-1-препаратов при лечении цитокинового шторма, ассоциированного с COVID-19 [12].

Ингибиторы киназ предложены для лечения COVID-19, поскольку они могут предотвращать фосфорилирование ключевых белков, участвующих в передаче сигнала активации иммунитета и воспаления (например, клеточный ответ на ИЛ-6), в частности JAK/STAT-путь [4]. Кроме того, ингибиторы JAK, в частности барицитиниб, обладают прямой противовирусной активностью путем замедления проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки и нарушения его репликации [13].

Небольшое исследование показало, что лечение барицитинибом значительно снижает сывороточные уровни широкого спектра цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-1β и -6, и связано с клиническим улучшением, что привело к разрешению экстренного использования барицитиниба в сочетании с ремдесивиром у детей и взрослых с тяжелой формой COVID-19 [14].

В ретроспективном исследовании отечественных коллег применение тофацитиниба 32 пациентами с уровнем С-реактивного белка более 60 мг/л приводило к улучшению показателей выживаемости (84,4 против 60,0%; p=0,009), снижению частоты госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии – ОРИТ (15,6 против 50,0%; p=0,004), снижению потребности в механической искусственной вентиляции легких – ИВЛ (15,6 против 36,7%; p=0,059) [15].

Согласно недавнему обзору, среди генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) только барицитиниб в сочетании с ремдесивиром был градирован как IIa, согласно CC/AHA Clinical Practice Guideline Recommendation Classification System (класс рекомендаций умеренный, польза существенно перевешивает риски), а тоцилизумаб – как IIb (класс рекомендаций слабый, польза незначительно перевешивает или сопоставима с рисками) [16].

Систематический обзор клинических исследований эффективности различных препаратов при COVID-19 показал, что ингибиторы ИЛ-6 (сарилумаб и тоцилизумаб), вероятно, снижают потребность в ИВЛ и продолжительность госпитализации в ОРИТ, могут снижать длительность госпитализации. Ингибиторы JAK (барицитиниб и руксолитиниб) могут снижать смертность, потребность в ИВЛ и продолжительность госпитализации [17].

В настоящее время применение большинства ГИБП рекомендуется только в рамках клинических исследований. Предложены схемы назначения различных ГИБП в зависимости от степени тяжести COVID-19, массы тела пациента [22]. Малоизученным остается вопрос о комбинированном применении различных ГИБП.

Обзор данных о комбинированном применении ГИБП при COVID-19

Течение цитокинового шторма при COVID-19 связано с воздействием инфекционного агента, в связи с чем некоторые авторы рассматривают его близким к цитокиновому шторму, развивающемуся при сепсисе, когда вовлекается множество факторов, в связи с чем необходимо подавление воспалительных реакций по нескольким направлениям [18].

По мнению F. Seif et al., при любом воспалительном заболевании наблюдается выброс множества цитокинов, которые могут как вносить синергетический вклад в гипервоспаление, так и иметь антагонистические или плейотропные свойства, в связи с чем выбор в качестве цели терапии одного цитокина не может оказывать влияние на другие цитокины, участвующие в иммунопатогенезе COVID-19 [19]. По этой причине они предложили комбинирование барицитиниба с метотрексатом, который может ингибировать путь JAK/STAT и снижать уровни ИЛ-12, ФНО-α и ИЛ-1β, одновременно повышая уровни противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и -10, а также подавлять активность NF-kB в Т-клетках, при этом увеличивая количество рецепторов-ловушек ИЛ-1Ra [20]. Комбинация барицитиниба и метотрексата применяется при лечении ревматоидного артрита. Эффективность и безопасность данной комбинации при COVID-19 не изучались.

Согласно отечественным Методическим рекомендациям по лечению COVID-19 у детей, версия 2 [21], при неэффективности глюкокортикостероидов (ГКС) и отсутствии противопоказаний рекомендуется добавление тоцилизумаба в дозе 4–8 мг/кг в/в однократно. При неэффективности/недостаточном эффекте тоцилизумаба в комбинации с ГКС (сохранение лихорадки, отсутствие/незначительная положительная динамика лабораторных показателей) через 24 часа или реактивации вторичного гемофагоцитарного синдрома для снижения активности воспаления возможно применение ингибитора ИЛ-1β (канакинумаб) в дозе 4–8 мг/кг в/в однократно. Решение о назначении препарата принимается коллегиально.

Согласно 11-й версии Временных методических рекомендаций по лечению COVID-19 у взрослых, ингибиторы янус-киназ (барицитиниб или тофацитиниб) и ингибитор ИЛ-17А (нетакимаб) рекомендованы только при среднетяжелом течении заболевания совместно с противовирусными препаратами и антикоагулянтами [22]. Также при среднетяжелом течении возможно применение ингибиторов ИЛ-6 олокизумаба или левилимаба подкожно (п/к) или в/в однократно. При тяжелом течении СOVID-19 рекомендованы только тоцилизумаб или сарилумаб в/в, а при цитокиновом шторме – те же препараты либо ингибитор ИЛ-1 канакинумаб (при невозможности их применения – левилимаб). Таким образом, рекомендации по комбинированному применению ГИБП не представлены.

В Клиническом протоколе лечения стационарных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 Москвы в случае применения ингибиторов янус-киназ и блокаторов ИЛ для п/к введения при среднетяжелом течении заболевания при отрицательной динамике рекомендован переход к схеме лечения тяжелой степени и купирование гипериммунной реакции: ингибиторы рецепторов ИЛ-6/ИЛ-1 (тоцилизумаб, сарилумаб, канакинумаб) в/в. В отсутствие или при недостаточном клиническом эффекте возможна комбинация п/к ингибитора ИЛ-6 (олокизумаб) с в/в формами или дополнительное назначение (эскалация дозы) ингибиторов рецептора ИЛ-6 через 8–12 часов [32].

Согласно рекомендациям NIH COVID-19 Treatment Guidelines, следующие препараты упоминаются как возможная терапия COVID-19 с уточнением о недостаточности данных как в пользу, так и против рекомендаций: барицитиниб в комбинации с ГКС; барицитиниб в комбинации с ремдесивиром; ингибиторы ИЛ-1 (анакинра); сарилумаб у пациентов с длительностью пребывания в ОРИТ до 24 часов, нуждающихся в инвазивной ИВЛ, неинвазивной ИВЛ или высокопоточной кислородотерапии (>0,4 FiO2/30л/мин); тоцилизумаб у большинства госпитализированных пациентов с гипоксемией, которым требуется обычная кислородная терапия [23].

В канадских рекомендациях ГИБП не упоминаются [25].

При полисистемном воспалительном синдроме у детей и подростков (PIMS-TS –Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome) назначение анти-ИЛ-1-, анти-ИЛ-6- или анти-ФНО-препаратов рекомендуется в качестве терапии третьей линии в отсутствие ответа на в/в введение иммуноглобулинов и ГКС. Считается, что приемлемое соотношение риск/польза имеют анакинра, инфликсимаб, тоцилизумаб [24].

Группа немецких исследователей описали 7 пациентов с COVID-19, получивших однократную в/в инфузию инфликсимаба в дозе 5 мг/кг, при этом наблюдалась положительная динамика показателей системного воспаления и отсутствие внутрибольничной летальности, тогда как в группе контроля умерли 35% пациентов [35].

Описан клинический случай последовательного применения барицитиниба и тоцилизумаба. Первоначально были назначены гидроксихлорохин, азитромицин и антибиотики широкого спектра и барицитиниб в дозе 4 мг/сут. В связи с сохранением кашля, одышки, гипертермии, слабости, с нарастанием дыхательной недостаточности, при уровне ИЛ-6, равном 191 пг/мл, назначен ГКС в дозе 1 мг/кг и тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. После применения тоцилизумаба уровень ИЛ-6 постепенно снизился (с 196 до 73 пг/мл) с постепенным улучшением респираторных симптомов и функции легких, исчезла лихорадка. Через 4 дня после введения тоцилизумаба отмечены прогрессирование поражения легких на рентгеновской компьютерной томографии, ухудшение клинического состояния пациента, одышка, SpO2 до 91% без кислородной поддержки, уровень ИЛ-6 580 пг/мл, ферритин 3,16 нг/мл, в связи с чем пациенту был назначен ремдесивир (на фоне ГКС и гидроксихлорохина) [27]. В данном случае нужно констатировать, что заболевание прогрессировало, несмотря на введение барицитиниба и тоцилизумаба.

В другом случае у пациента с тяжелой дыхательной недостаточностью, связанной с COVID-19, с недостаточным ответом на антиретровирусную терапию, гидроксихлорохин и сарилумаб 400 мг в/в двукратно с интервалом в 3 дня, на 14-й день лечения при сохранении высокого уровня ИЛ-6 был назначен барицитиниб в дозе 4 мг/сут в течение 2 недель, после чего отмечено быстрое улучшение дыхательной функции и рентгенологической картины [39].

В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании с участием 143 пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19 и умеренным гипервоспалением применение анакинры пациентами с неэффективностью ГКС (n=4) или комбинированной терапии ГКС и тоцилизумабом (n=6) приводило к достоверному снижению смертности (отношение рисков [ОР]=0,518, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,265–0,910; p = 0,0437), не вызывая инфекционных осложнений [27].

Таким образом, клинические подходы к выбору ГИБП и тактике по смене терапии при неэффективности отличаются, как и результаты их применения.

В настоящее время проводится несколько клинических исследований по изучению эффективности и безо-пасности комбинированного применения ГИБП. Клиническое исследование COV-AID (NCT04330638), инициированное в апреле 2020 г., направлено на сравнение эффективности монотерапии анакинрой, тоцилизумабом или силтуксимабом (анти-ИЛ-6-препарат, не зарегистрирован в РФ), или комбинациями анакинра+тоцилизумаб или анакинра+силтуксимаб со стандартной терапией пациентов с признаками цитокинового шторма, не находившихся на ИВЛ за 24 часа до рандомизации и не имевших признаков активной бактериальной или грибковой инфекции [28]. Исследование должно было завершиться 12 апреля 2021 г., к настоящему моменту результаты исследования не опубликованы.

Клиническое исследование NCT04734678, инициированное в феврале 2021 г., направлено на сравнение эффективности монотерапии тоцилизумабом и комбинации тоцилизумаб+инфликсимаб у пациентов с умеренно тяжелым и тяжелым течением COVID-19 [38]. Продолжается набор пациентов.

Клиническое исследование 2020-001963-10, также инициированное в апреле 2020 г., направлено на сравнение эффективности монотерапии анакинрой и комбинации анакинры с руксолитинибом (ингибитор ИФН-γ) у пациентов с тяжелым течением инфекции COVID-19, нуждавшихся в кислородной поддержке, на/без ИВЛ [29]. К настоящему моменту результаты исследования не опубликованы.

В клиническом исследовании NCT04335305 планируется изучение комбинации тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг и пембролизумаба (моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором программируемой смерти PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2) по сравнению со стандартной терапией [30].

Нами не было найдено клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность комбинаций ингибиторов янус-киназ с другими ГИБП при лечении COVID-19.

В экспериментальном исследовании на модели заражения мышей BALB/c вирусом Эбола было показано, что прямая нейтрализация ИЛ-6 с помощью препарата на основе мышиных моноклональных антител α-ИЛ-6 mAb приводила к статистически значимому улучшению по сравнению с контролем при введении в течение первых 24 часов заражения и повторно каждые 72 часа. Аналогичный эффект наблюдался у мышей, получавших такую же дозу mAb α-ИЛ-6R, когда лечение начинали через 48 часов после заражения [31]. Это предполагает, что прямая нейтрализация ИЛ-6 на ранней стадии развития инфекции может обеспечивать дополнительные клинические преимущества по сравнению с одной только блокадой рецептора ИЛ-6 во время лечения пациентов с вирус-индуцированным синдромом высвобождения цитокинов.

Безопасность применения

Безопасность использования комбинаций ГИБП связана с риском усиления побочных эффектов, в частности угнетения иммунной системы со снижением резистентности к инфекционным агентам, лейкопенией, тромбоцитопенией, увеличением уровня трансаминаз печени. Не рекомендуется применение барицитиниба и тофацитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами (такими, как ингибиторы ФНО, антагонисты ИЛ-1R, антагонисты ИЛ-6R) или другими ингибиторами янус-киназы (JAK), т.к. существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличением риска развития инфекции [33, 41]. Исследований по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами не проводилось [34]. Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и других биологических препаратов по тем же показаниям, в т.ч. с анакинрой и абатацептом [40]. Одновременное назначение ингибиторов ФНО с другими иммуномодулирующими препаратами не рекомендовано в связи с повышением риска инфекций и злокачественных заболеваний, что было показано при лечении хронических ревматологических заболеваний, однако краткосрочное применение комбинаций считается безопасным.

Заключение

В связи со сложностью патогенеза тяжелых форм COVID-19 выбор ГИБП должен быть индивидуализированным, при этом желательно определение уровня цитокинов, что не всегда доступно в клинической практике.

Имеются теоретические предпосылки к комбинированному применению ГИБП при COVID-19, при этом данные клинических наблюдений противоречивы, а результаты клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций ГИБП, отсутствуют.

Комбинированное применение ГИБП может вызывать нарушения иммунного ответа и снижение сопротивляемости инфекциям, что может оказывать неблагоприятное влияние на течение COVID-19.

Дополнительная информация. Представленные рекомендации служат для поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клинического мышления врача, самостоятельного поиска последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 07.06.2021 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.

Список литературы

1. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., et al. Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–34. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

2. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

3. Choudhary S., Sharma K., Silakari O. The interplay between inflammatory pathways and COVID-19: A critical review on pathogenesis and therapeutic options. Microb Pathog. 2021;150:104673. Doi: 10.1016/j.micpath.2020.104673.

4. Wolf J., Rose-John S., Garbers C. Interleukin-6 and its receptors: a highly regulated and dynamic system. Cytokine. 2014;70:11–20. Doi: 10.1016/j.cyto.2014.05.024.

5. Karki R., Sharma B.R., Tuladhar S., et al. Synergism of TNF-α and IFN-γ Triggers Inflammatory Cell Death, Tissue Damage, and Mortality in SARS-CoV-2 Infection and Cytokine Shock Syndromes. Cell. 2021;184(1):149–68.e17. Doi: 10.1016/j.cell.2020.11.025.

6. Wu D., Yang X.O. Th17 responses in cytokine storm of COVID-19: an emerging target of JAK2 inhibitor fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 202053(3):368–70. Doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.005.

7. Pacha O., Sallman M.A., Evans S.E. COVID-19: a case for inhibiting IL-17? Nat Rev Immunol. 2020;20(6):345–46. Doi: 10.1038/s41577-020-0328-z.

8. Liu Y., Yang Y., Zhang C., et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020;63(3):364–74. Doi: 10.1007/s11427-020-1643-8.

9. Kritas S.K., Ronconi G., Caraffa A., et al. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(1):9–14. Doi: 10.23812/20-Editorial-Kritas.

10. Conti P., Caraffa A., Gallenga C.E., et al. IL-1 induces throboxane-A2 (TxA2) in COVID-19 causing inflammation and micro-thrombi: inhibitory effect of the IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra). J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(5):1623–27. Doi: 10.23812/20-34-4EDIT-65.

11. Man S.M., Karki R., Kanneganti T.D. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases. Immunol Rev. 2017;277:61–75. Doi: 10.1111/imr.12534.

12. Anakinra (Kineret) Prescribing Information. Food and Drug Administration. 2012. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/103950s5136lbl.pdf. (Accessed April 8, 2020).

13. Richardson P., Griffin I., Tucker C., et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30–1. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4.

14. Bronte V., Ugel S., Tinazzi E. Baricitinib restrains the immune dysregulation in patients with severe COVID-19. J Clin Invest. 2020;130:6409–406. Doi: 10.1172/JCI141772.

15. Maslennikov R., Ivashkin V., Vasilieva E., et al. Tofacitinib reduces mortality in coronavirus disease 2019 Tofacitinib in COVID-19

16. Khani E., Khiali S., Entezari-Maleki T. Potential COVID-19 Therapeutic Agents and Vaccines: An Evidence-Based Review. J Clin Pharmacol. 2021;61(4):429–60. Doi: 10.1002/jcph.1822.

17. Siemieniuk R.A., Bartoszko J.J., Ge L., et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020;370:m2980. Doi: 10.1136/bmj.m2980.

18. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W., et al. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021;11(1):316–29. Doi: 10.7150/thno.49713.

19. Seif F., Pornour M., Mansouri D. Combination of JAKinibs with Methotrexate or Anti-Cytokine Biologics in Patients with Severe COVID-19. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(8):648–49. Doi: 10.1159/000509198.

20. Gremese E., Alivernini S., Tolusso B., et al. JAK inhibition by methotrexate (and csDMARDs) may explain clinical efficacy as monotherapy and combination therapy. J Leukoc. Biol. 2019;106(5):1063–68. Doi: 10.1002/JLB.5RU0519-145R.

21. Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей». Версия 2.

22. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021).

23. URL: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immunomodulators/Accessed 06.06.2021

24. URL: https://app.magicapp.org/#/guideline/L4Q5An/rec/Lq4Y0j Accessed 06.06.2021

25. URL: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection/clinical-management-covid-19.html#a83

26. Rebonato M.A., D’Adamo F., Capalbo M., Frausini G. Successful recovery from COVID-19 pneumonia after receiving baricitinib, tocilizumab, and remdesivir. A case report: Review of treatments and clinical role of computed tomography analysis. Respir. Med. Case Rep. 2020;31:101115. Doi: 10.1016/j.rmcr.2020.101115.

27. Aomar-Millán, Francisco I., et al. Anakinra after treatment with corticosteroids alone or with tocilizumab in patients with severe COVID-19 pneumonia and moderate hyperinflammation. A retrospective cohort study. Intern Emerg Med. 2021;1–10. Doi: 10.1007/s11739-020-02600-z.

28. Maes B., Bosteels C., De Leeuw E., et al. Bart Lambrecht Trials. 2020;21:468. (Published on-line 2020 Jun 3). Doi: 10.1186/s13063-020-04453-5. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04330638.

29. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001963-10/FR

30. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335305?term=NCT04335305&draw=2&rank=1

31. Rubsamen R., Burkholz S., Massey C., et al. Anti-IL-6 Versus Anti-IL-6R Blocking Antibodies to Treat Acute Ebola Infection in BALB/c Mice: Potential Implications for Treating Cytokine Release Syndrome. Front Pharmacol. 2020;11:574703. Doi: 10.3389/fphar.2020.574703.

32. Клинический протокол лечения больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19, находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы. 2020.

33. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=aeba7a96-640f-4474-8a57-e343a7d864d3&t

34. URL: https://www.roche.ru/content/dam/rochexx/roche-ru/roche_russia/ru_RU/Instructions/actemra-iv-2021-02-09.pdf

35. Stallmach A., Kortgen A., Gonnert F., et al. Infliximab against severe COVID-19-induced cytokine storm syndrome with organ failure – a cautionary case series. Crit Care. 2020;24(1):444. Doi: 10.1186/s13054-020-03158-0

36. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04425538?term=infliximab&cond=Covid19&draw=2&rank=1

37. Kennedy N.A., et al. Anti-SARS-CoV-2 antibody responses are attenuated in patients with IBD treated with infliximab. Gut. 2021;70(5):865–875. (Published Online First: 22 March 2021). Doi: 10.1136/gutjnl-2021-324388.

38. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04734678?term=infliximab&cond=Covid19&draw=2&rank=2

39. Cingolani A., Tummolo A.M., Montemurro G., et al. Baricitinib as rescue therapy in a patient with COVID-19 with no complete response to sarilumab. Infection. 2020;48(5):767–71. Doi: 10.1007/s15010-020-01476-7.

40. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8f3091a1-76a1-4bbd-a3db-b96e103ac7b7&t=

41. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fc646e04-eab0-48a2-8a89-978afa294491&t=

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.