Бронхиальная астма (БА) остается заболеванием, распространенность которого растет. Урбанизация образа жизни людей, высокая частота применения антибиотиков, изменение структуры инфекционной заболеваемости, уменьшение в рационе доли продуктов натурального происхождения и многое другое позволяют прогнозировать высокую распространенность БА на последующие годы [1]. Успехи в изучении патогенеза БА и ее триггеров помогли разработать руководства по диагностике и лечению этого заболевания, среди которых одно из центральных мест занимает глобальная инициатива GINA [2].
В этом документе, а также в руководствах других стран основной целью лечения БА стало достижение максимально возможного контроля над заболеванием, критериями которого служат частота клинических проявлений болезни, ночные пробуждения от одышки и/или кашля, потребность в бронхолитиках короткого действия и состояние функции внешнего дыхания [3]. Ключевыми препаратами базисной противовоспалительной терапии БА уже более 30 лет остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), применение которых сопровождается использованием бронхолитиков короткого и длительного действия. Ингаляционные глюкокортикостероиды привели к улучшению контроля над БА и снизили смертность от этого заболевания в мире. Эти препараты эффективны в борьбе с воспалением, вызванным Т-хелперами второго типа, для которого характерна инфильтрация дыхательных путей тучными клетками и эозинофилами [4]. Длительное применение повышенных доз ИГКС сопровождается увеличением нежелательных явлений, и применение β2-адреномиметиков длительного действия позволяет снижать дозу гормона, а также усиливать броходилатацию ИГКС (беклометазон, будесонид, флунизолид, триамсинолон, флутиказон, циклесонид и мометазон) являются липофильными молекулами, поступление которых в дыхательные пути позволяет минимизировать системные эффекты, характерные для гормонов коры надпочечника [5]. Среди них мометазона фуроат (МФ) отличается высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и высокой способностью связываться с белками плазмы крови при низкой системной доступности. Молекула МФ прошла свой путь через реальную практику как топический стероид в виде крема и назального спрея. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) при БА МФ показал себя эффективным и безопасным препаратом, способствующим повышению контроля над воспалением и бронхиальной обструкцией. При этом препарат применялся как через дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ), так и через дозирующий порошковый ингалятор (ДПИ). Российские врачи знакомы с единственной в нашей стране формой МФ, применяемой для доставки в легкие, – Асманексом с многодозным порошковым ингалятором Твистхалер [6]. Однако вполне логичным было создание комбинации этого ИГКС с длительно действующим β2-селективным адреномиметиком. Выбор пал на формотерол – одну из самых активных молекул этой группы (90 % от изопренолина, тогда как сальбутамол – только 47 %) [7].
К моменту подготовки данного обзора фиксированная комбинация МФ с формотеролом (МФ/Ф) уже стала доступной больным в России в виде ДАИ со счетчиком доз – Зенхейл в двух вариантах дозирования: 100/5 и 200/5 мкг, что соответствует высвобождению 50, 100 и 200 мкг МФ и 5 мкг формотерола фумарата дигидрата при каждой ингаляции. Рекомендуется применение двух доз два раза в день [8]. Опубликованы обзоры работ, посвященных применению этой комбинации при БА [9]. В данном обзоре мы обобщили основные работы по применению МФ/Ф при БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также по дозирующему ингалятору, применяемому для доставки этой комбинации.
Применение при БА
Анализ проведенных исследований МФ/Ф свидетельствует о высоком уровне доказательной базы этой фиксированной комбинации. Безопасность и эффективность препарата были подтверждены в ходе 3 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследований в параллельных группах продолжительностью от 12 до 26 недель, в которые были включены 2225 больных БА в возрасте 12 лет и старше. Применение ИГКС данными пациентами в низких, средних и высоких дозах не обеспечивало полного контроля, а исходные значения объема форсированного выхода (ОФВ1) составляли от 66 до 75 % от должных величин.
Во вводном периоде пациенты в течение 2–3 недель получали 200 мкг МФ 2 раза в день, а затем были рандомизированы (721 пациент) и ингалировали в течение 26 недель комбинации МФ/Ф 200/10 мкг, МФ 200, Ф 10 мкг или плацебо 2 р/сут. Комбинация МФ/Ф 200/10 мкг позволила уменьшить частоту обострений и клинически значимых ухудшений (т. е. ухудшений состояния, потребовавших применения неотложной терапии, госпитализации или лечения с применением системных ГКС). Доля пациентов с ухудшением течения астмы составила для МФ/Ф 30,4 %; для МФ – 33,9 %; для Ф – 54,0 %; плацебо – 55,6 % (p < 0,001, МФ/Ф по сравнению с Ф и плацебо). Наблюдалось шестикратное снижение клинически значимых ухудшений при применении комбинации МФ/Ф по сравнению с Ф и плацебо (p < 0,001). Функция дыхания улучшалась быстрее при применении МФ/Ф, чем МФ и плацебо. Среднее отличие от исходных показателей площади под кривой значений ОФВ1 в течение 12 часов ОФВ1, площади под кривой (ППК) (0– 12 часов) на 12-й неделе лечения составило для МФ/Ф 11,7 % по сравнению с МФ – 5,7 %; Ф – 8,5 % и плацебо – 3,9 % (p < 0,001). Связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) были редкими и сходными по всем группам [11].
В другой публикации 2010 г. были представлены результаты мультицентрового 26-недельного РКИ, в котором оценивали эффективность и безопасность МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с 400 мкг МФ, которые применяли 2 раза в день через ДАИ больным с неконтролируемой БА при лечении высокими дозами ИГКС лиц не моложе 12 лет. Вводный период составил 2–3 недели, в течение которого больные ингалировали 400 мкг МФ 2 раза в день. Были рандомизированы 728 пациентов. Достоверное улучшение средних значений площади под кривой ОФВ1 серии спирограмм в течение 12 часов после утренней дозы препарата – ОФВ1 ППК(0–12 часов) – было отмечено на 12-й неделе при лечении МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с 400 мкг МФ (p < 0,001). Комбинированная терапия была сильнее монотерапии МФ в отношении повышения контроля над БА и уменьшения ночных пробуждений вследствие БА, требующих применения β2-адреномиметиков короткого действия. Авторы отметили хорошую переносимость терапии [12].
В 2012 г. были опубликованы результаты 26-недельного мультицентрового РКИ, в которое были включены пациенты в возрасте не моложе 12 лет с не полностью контролируемой БА при лечении низкими дозами ИГКС. После 2–3-недельного открытого вводного периода (МФ 100 мкг 2 раза в день) 746 больных были рандомизированы и получали либо плацебо, либо Ф 10 мкг, либо МФ 100 мкг, либо МФ/Ф 100/10 мкг 2 раза в день. Конечными точками оценки стали время до первого обострения БА (МФ/Ф против Ф для оценки эффекта МФ) и изменения ОФВ1 (ППК серии спирограмм в течение 12 часов после утренней дозы ОФВ1 (0–12 часов) (исходные против 12-й недели; МФ/Ф против Ф для оценки эффекта МФ). Терапевтический эффект МФ в комбинации показал уменьшение частоты обострений БА при применении МФ/Ф по сравнению с Ф и увеличение времени до первого обострения БА (p < 0,001). Частота обострений также уменьшилась при применении МФ/Ф по сравнению с МФ (p = 0,006). Терапевтический эффект Ф как компонента фиксированной комбинации был доказан при сравнении МФ/Ф против МФ по изменениям ОФВ1 ППК (0–12 часов) (p = 0,001). Применение МФ/Ф также сопровождалось заметным улучшением качества жизни, связанного со здоровьем [13].
Одна из недавних публикаций позволяет судить об эффективности МФ/Ф в зависимости от дозы при аллергической БА. В качестве суррогатного показателя воспаления дыхательных путей были использованы фракция выдыхаемого оксида азота (FeNO) и количество эозинофилов в мокроте. После двухнедельного вводного открытого периода, в течение которого применяли только β2-адреномиметики короткого действия по потребности, 93 пациента (≥ 12 лет) были рандомизированы на группы больных, получавших 2 раза в день в течение двух недель двойного слепого периода лечения плацебо, МФ/Ф 100/10 мкг, 200/10 мкг или 400/10 мкг через ДАИ, МФ 200 мкг ДАИ и МФ 200 мкг ДПИ. Во всех группах, получавших лечение, было отмечено достоверное снижение FeNO, выраженное в процентах от исходного уровня во всех точках исследования (р ≤ 0,034). В конечной точке у больных, получавших МФ/Ф, средние значения FeNO уменьшились с разбросом от 35,3 до 61,4 %. Процент эозинофилов мокроты достоверно снизился относительно исходного состояния по сравнению с плацебо при применении МФ/Ф 200/10 мкг, МФ/Ф 400/10 мкг и МФ-ДПИ 200 мкг в конечной точке (р 0,023). Повышение доз МФ/Ф достоверно снижало как FeNO (р ≤ 0,001), так и количество эозинофилов в мокроте (р ≤ 0,022) в зависимости от дозы во всех точках исследования. Все варианты лечения хорошо переносились, серьезных НЯ отмечено не было [14].
Данные пациентов из двух РКИ МФ/Ф третьей фазы, в которых участвовали 737 и 772 больных БА, были использованы для оценки психометрических свойств вопросника Asthma Control Questionnaire (ACQ). Исходные данные и изменения шкалы вопросника продемонстрировали среднюю и высокую корреляцию с другими измерениями как в исходной точке, так и в динамике по сравнению с другими измерениями состояния здоровья, связанными с БА, включая домены Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ12+) и общее количество баллов. Большее число больных, получавших МФ/Ф (48 %), достигли значительного изменения ACQ к 26-й неделе по сравнению с МФ (32 %), Ф (26 %) и плацебо (18 %) (p < 0,001). Применение препаратов по требованию до рандомизации было важным предиктором положительной динамики ACQ в обоих исследованиях. На основании оценки улучшения состояния больных БА, получавших МФ/Ф, был сделан следующий вывод: психометрические свойства ACQ адекватны для изменения уровня контроля над персистирующей БА [15].
Внедрение в практику новой фиксированной комбинации безусловно требует сравнения с проверенными и давно применяемыми в клинике препаратами, и выбор пал на флутиказона пропионат/сальметерол (ФП/С). Выбор ФП как ИГКС сравнения был обусловлен отношением мометазона к молекулам с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам. Это было 52-недельное рандомизированное мультицентровое исследование в параллельных группах больных персистирующей БА, ранее получавших средние и высокие дозы ИГКС. В исходной точке 404 больных (возраст ≥ 12 лет) были стратифицированы в соответствии с ранее применявшимися дозами ИГКС (средней или высокой), а затем рандомизированы в соотношении 2 : 1, чтобы получать либо МФ/Ф (200/10 или 400/10 мкг) 2 раза в день, либо ФП/С (250/50 или 500/50 мкг). Точкой конечной оценки были количество и процент больных, сообщивших о каких-либо нежелательных явлениях. Частота одного и более НЯ была сходной в изученных группах с разными вариантами лечения: МФ/Ф 200/10 мкг – 77,3 % (n = 109); ФП/С 250/50 мкг – 82,4 % (n = 56); МФ/Ф 400/10 мкг – 79,2 % (n = 103); ФП/С 500/50 мкг – 76,9 % (n = 50). Частота, связанная с лечением НЯ, также была сходной среди групп, получавших разное лечение: МФ/Ф 200/10 мкг – 28,4 %; ФП/С 250/50 мкг – 23,5 %; МФ/Ф 400/10 мкг – 23,1 %; ФП/С 500/50 мкг – 20,0 %. Наиболее частыми НЯ, связанными с лечением, были головная боль (3,7 %) и дисфония (2,7 %).
Природа и частота НЯ при лечении МФ/Ф и снижение ППК (0–24 часа) кортизола плазмы крови были сходными с таковыми у получавших МФ/Ф. Изменения со стороны глаз были редкими (2–6 % среди всех пролеченных), и, что важно, не было отмечено случаев задней подкапсульной катаракты. Только трое больных прекратили лечение вследствие НЯ, связанных с лечением со стороны глаз (у двоих из них были выявлены изменения со стороны хрусталика при лечении МФ/Ф 400/10 мкг; у одного – снижение остроты зрения при лечении ФП/С 250/50 мкг). Случаев смерти, связанной с БА, не было. Более того, МФ/Ф показал количественное преимущество по влиянию на функцию внешнего дыхания и клинические преимущества в уменьшении симптомов астмы и частоты применения препаратов по необходимости. Был сделан вывод: лечение в течение года новой комбинацией – 2 раза в день МФ/Ф 200/10 или 400/10 мкг – безопасно и хорошо переносится больными с персистирующей БА [16].
Применение при ХОБЛ
Большинство международных рекомендаций, включая глобальную инициативу GOLD, рекомендует применение ИГКС при ОФВ1 менее 50 % от должных значений [17]. В связи с этим была актуальна оценка новой фиксированной комбинации МФ/Ф в клинике ХОБЛ. Заметим, что в России препарат пока не зарегистрирован для лечения ХОБЛ.
В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ применение МФ/Ф ДАИ при ХОБЛ от среднетяжелого до крайне тяжелого течения 26 недель составляло период лечения и еще 26 недель – оценку безопасности. Среди больных в возрасте ≥ 40 лет 1055 были курильщиками или экс-курильщиками и после рандомизации получали МФ/Ф в дозах 400/10 мкг, либо 200/100, либо МФ 400, либо Ф 10 мкг, либо плацебо. Достоверное улучшение в ОФВ1 ППК(0–12 часов) в конечной точке было среди больных, получавших МФ/Ф 400/10 и МФ/Ф 200/10 мкг, по сравнению с пациентами, получавшими ингаляции только 400 мкг МФ (p ≤ 0,007). Достоверная бронходилатация возникала на 5-й минуте после применения МФ/Ф, а серийная спирометрия демонстрировала устойчивое увеличение ОФВ1 при применении МФ/Ф. Достоверное увеличение утреннего ОФВ1 до первой ингаляции было при применении обеих комбинаций. Улучшение значений общей шкалы вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) превосходило минимально необходимые клинически значимые различия минимум в 4 единицы при применении МФ/Ф 400/10 мкг. Та же комбинация достоверно влияла на время до первого обострения ХОБЛ. Частота пневмонии была ниже 1 % среди больных, получавших терапию. Был сделан следующий вывод: МФ/Ф 2 раза в день является эффективным методом терапии при ХОБЛ от средне- до крайне тяжелого течения при хорошей переносимости обеих дозировок [18]. В том же году были опубликованы результаты РКИ МФ/Ф ДАИ на больных от средне- до крайне тяжелой ХОБЛ. В это мультицентровое 26-недельном РКИ с последующей 26-недельной оценкой безопасности были рандомизированы 1196 больных ХОБЛ не моложе 40 лет. Наибольшее улучшение в ОФВ1 ППК (0–12 часов) было достигнуто получавшими МФ/Ф 400/10 и МФ/Ф 200/10 мкг. Результаты серийной спирометрии показали, что бронхолитический эффект развивался быстро (в течение 5 минут) и продолжался в течение 12 часов, был постоянен в течение 26-недельного периода терапии. Сходные данные были получены для утренних значений ОФВ1. Улучшение в баллах вопросника SGRQ имело минимально клинически необходимое отличие в 4 балла для обеих доз МФ/Ф. К 26-й неделе не было различий в частоте НЯ между разными режимами лечения, не было и непредсказуемых НЯ. Среди 90 пациентов, сообщивших о развитии НЯ, связанных с лечением, наиболее частыми оказались жалобы на помутнения хрусталика, дисфонию и оральный кандидоз. Было сделано заключение о том, что комбинация МФ/Ф улучшает ФВД и респираторный статус здоровья, уменьшает количество обострений и хорошо переносится больными ХОБЛ от средне- до крайне тяжелого течения [19].
В третьей публикации было обобщено два РКИ с идентичным дизайном. Авторы оценили 2251 больного ХОБЛ, рандомизированного для лечения в течение 26 недель МФ/Ф 400/10 мкг, МФ/Ф 200/10, МФ 400, Ф 10 мкг или плацебо. После 26 недель лечения пациенты с плацебо выбыли из исследования, а 75 % получавших активную терапию оставались в течение 26 недель в исследовании по безопасности. В течение 26-недельного периода лечения достоверно большее улучшение ОФВ1 ППК (0–12 часов) достигли получавшие МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с МФ 400 мкг и плацебо к 13-й и 26-й неделям (р ≤ 0,032). Эти изменения были в 3 раза сильнее при применении МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, чем монотерапия МФ в дозе 400 мкг. Также достоверно большим (в 4 раза) было увеличение утреннего ОФВ1 при лечении МФ/Ф 400/10 мкг по сравнению с формотеролом в дозе 10 мкг и плацебо к 13-й неделе терапии (p < 0,05). Все активно леченные группы достигли минимально значимого отличия от исходного уровня (более 4 баллов) шкалы госпиталя Святого Георгия к 26-й неделе. Частота ночей без симптомов увеличилась на 14 % и более при применении 400/10 мкг МФ/Ф, 400 мкг МФ и 10 мкг Ф (p ≤ 0,033 против плацебо). Частота обострений была ниже среди получавших МФ/Ф (≤ 33,3 %), чем МФ, Ф и плацебо (≥ 33,8 %), спустя 26 недель. Частота НЯ была сходной во всех группах в течение 26 недель лечения. В течение годового периода исследований не было заметных различий в частоте и типах НЯ между МФ/Ф 400/10 мкг и МФ/Ф 200/10 мкг и МФ или Ф. Различия в частоте НЯ между группами лечения составили менее 3 %. Частота пневмонии во всех группах лечения была низкой (≤ 2 %). Больные, получавшие МФ/Ф, имели достоверное улучшение параметров ФВД по состоянию здоровья и частоте обострений. Хотя достоверное улучшение замечено в обеих группах, оставалась тенденция к зависимости эффекта от дозы в отношении ФВД [20].
Оценка устройства доставки фиксированной комбинации МФ/Ф
Наряду с созданием новых молекул и их комбинаций большую роль играет доставка ингаляционных средств в дыхательные пути, определяющая точность дозирования и уровень терапевтического сотрудничества пациентов. Отслеживание доз дает достоверную информацию о комплаентности, в связи с чем была проведена оценка эргономичности, безопасности, точности дозирования и приверженности к лечению МФ/Ф ДАИ с интегрированным количественным механизмом подсчета доз при лечении больных персистирующей БА и ХОБЛ. В 90 % случаев была отмечена приверженность к применению МФ/Ф во время 4-недельного периода скрининга, в течение которого пациенты получали 2 раза в день МФ/Ф в дозе 100/10 мкг через ДАИ со встроенным счетчиком доз. Исследование точности работы встроенного счетчика доз было проведено с помощью устройства Counterstrip™.
В первичный анализ были включены 233 больных, применявших более 90 % от прописанных доз. Авторы показали, что встроенный в ДАИ счетчик доз МФ/Ф точен и пригоден для лечении больных БА и ХОБЛ. Устройство не вызывало перенапряжения мышц или заболевания типа тендовагинита в результате длительного повторения однотипных движений [21]. Американские исследователи оценили удовлетворенность 272 больных ХОБЛ и БА в возрасте от 12 до 92 лет ДАИ со встроенным счетчиком доз, содержащим фиксированную комбинацию МФ/Ф. С этой целью больных опрашивали до и после мультицентрового РКИ. В исходной точке пациенты сообщали о своем предыдущем опыте применения ДАИ, затем получали в течение 4 недель МФ/Ф 100/10 мкг через ДАИ со встроенным счетчиком доз и проводился второй опрос. Эта работа была частью более широкого исследования применения этого устройства с МФ/Ф. В исходном состоянии 52 % пациентов были полностью удовлетворены своим опытом применения ДАИ. После применения МФ/Ф со счетчиком доз удовлетворенность применением нового устройства увеличилась на 43 %. Примерно 90 % пациентов были согласны с тем, что МФ/Ф ДАИ со счетчиком доз помогал отслеживать дозы и был прост в применении; более 80 % согласились, что ингалятор имеет хорошее качество и хорошо спроектирован, 68 % больных были согласны с тем, что устройство снимало страх, будто лекарство закончилось или будто они приняли недостаточную дозу (65 %). Около 80 % больных ранее не спрашивали МФ/Ф ДАИ со счетчиком доз, 66 % сообщили, что они спросят его у своего врача, а 75 % – порекомендуют своим друзьям. Был сделан следующий вывод: МФ/Ф ДАИ со счетчиком доз считается пациентами удобным и в целом вызывает у них удовлетворение при использовании [22].
Таким образом, сегодня для лечения БА в России появилась новая фиксированная комбинация ИГКС МФ с ß2-адреномиметиком длительного действия формотеролом с доставкой через дозирующий аэрозольный ингалятор, оснащенный счетчиком доз, – Зенхейл. Результаты РКИ позволяют рекомендовать его для клинической практики как препарат с достаточной доказательной базой по эффективности и безопасности при БА (пока препарат зарегистрирован в России только для лечения БА).
