Успех адъювантной терапии в снижении риска рецидива и смертности от рака молочной железы (РМЖ) установлен для гормонотерапии, химиотерапии (ХТ) и в последнее время – для трастузумаба [8]. В самом деле D.A. Berry и соавт. (2005) установили, что по крайней мере половина значительного сокращения смертности от РМЖ, наблюдавшегося за последние 30 лет в США и некоторых странах Западной Европы, определяется широким применением адъювантной системной терапии [3]. Оксфордский общий обзор (overview) практически всех клинических исследований при раннем (операбельном) РМЖ, проведенный группой EBCTCG, определенно демонстрирует эффективность ХТ в плане сокращения рецидивирования на 30% и смертности от РМЖ на 20%.
В недавно опубликованном обзоре EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) указывается, что относительная польза от применения ХТ идентична во всех подгрупах вне зависимости от возраста, стадии заболевания, гистологической степени злокачественности и статуса рецепторов эстрогенов (ER) [9]. Это заключение противоречит результатам отдельных исследований как в адъювантном, так и в неоадъювантном режиме, а также представлениям о биологии РМЖ. Также необходимо принять во внимание, что многие исследования, включенные в обзор EBCTCG, не содержат полных данных по экспрессии ER, в частности по количественной оценке методом иммуногистохимии (ИГХ). Более того, в эти исследования включены пациенты более высокого риска, нежели сегодняшние больные, а проводимая им гормонотерапия по сегодняшним стандартам может считаться субоптимальной. Однако все эти противоречия могут быть отброшены при принятии во внимание того факта, что при равной относительной пользе абсолютная польза, получаемая от применения адъювантной ХТ, существенно варьируется. Индивидуальный риск определяется принадлежностью РМЖ к определенному биологическому подтипу и степенью распространенности заболевания. Например, абсолютная польза от применения адъювантной ХТ при раннем РМЖ люминального А-типа очень мала и должна быть сбалансированной с потенциальными краткосрочными и долгосрочными нежелательными эффектами ХТ.
В соответствии с рекомендациями Сан-Галлена 2015 г. указывается, что для случаев ER-позитивного РМЖ с неоднозначными показаниями к проведению химиотерапевтического лечения решение о системной адъювантной терапии должно основываться на определении подтипа (ИГХ-фенотипа) РМЖ [1, 5]. В основе классификации лежит определение статуса ER/PR, HER2 и Ki-67 с селективным применением геномных тестов (при их доступности), в частности OncotypeDX, MammaPrint, Prosigna ROR и Endopredict [5, 7].
Ожидая результатов проводившихся клинических исследований и несмотря на результаты Оксфордского обзора [8], панель экспертов Сан-Галлена почти единодушно высказали мнение, согласно которому относительными показаниями к включению адъювантной цитотоксической ХТ в лечение пациентов с «люминальными» типами заболевания являются 3-я степень гистологической злокачественности (G3), метастазы в ≥4 лимфоузлах, низкое окрашивание гормональных рецепторов (<20%), высокий (≥30%) уровень Ki-67, экстенсивная лимфососудистая инвазия. Большинство экспертов не считают, что метастатическое вовлечение 1–3 лимфоузлов или возраст моложе 35 лет служат абсолютным показанием к такому лечению.
Панель также не считает, что ХТ должна быть рекомендована всем больным с «люминальным В»-подтипом РМЖ. В частности, в ХТ не нуждаются пациенты с низкими значениями шкал риска Oncotype DX®, Mammaprint®, PAM-50 ROR® или EndoPredict®. Мнение экспертов разделилось поровну в отношении показаний к ХТ при промежуточных значениях шкалы риска Oncotype DX® (RS 11–20).
При «люминальном В»-РМЖ эксперты рекомендуют при наличии показаний к ХТ применение антрациклинов и таксанов. При люминальном А-подтипе рекомендуются «старые» режимы, такие как AC и CMF [12]. Некоторые эксперты считают, что больным группы высокого риска предпочтительнее дозоуплотненные режимы ХТ с поддержкой гранулоцит-колониестимулирующими факторами (Г-КСФ).
Эксперты панели считают, что при трижды негативном РМЖ ХТ должна включать антрациклины и таксаны, несмотря на отсутствие доказательств из рандомизированных исследований. Панель рассматривает платино-содержащие схемы ХТ только при наличии мутации BRCA, однако, по мнению большинства экспертов, стандартная антрациклин- и таксан-содержащая ХТ необходимы всем таким пациентам. Платино-содержащие режимы не должны использоваться рутинно пациентами без мутации BRCA. В отношении значения дозоуплотненной ХТ с поддержкой Г-КСФ мнение экспертов разделилось.
Панель почти единогласно считает, что пациентам с HER2-позитивным РМЖ II стадии необходима ХТ, содержащая антрациклины и таксаны, с анти-HER2-терапией, причем при ХТ таксанами анти-HER2-терапия должна быть назначена одновременно.
Адъювантная ХТ существенно снижает риск рецидива и смерти среди пациентов с операбельным РМЖ, особенно при последовательном использовании антрациклин-таксановых режимов [13, 22, 30]. Исследование Е1199 под эгидой ECOG было разработано для сравнения типа таксанов (паклитаксел и доцетаксел) и режима их введения (каждые 3 недели и еженедельно), используя 2×2 дизайн в адъювантной терапии РМЖ II и III стадий [30]. Первоначальный доклад показал, что последовательное еженедельное применение 12 курсов паклитаксела 80 мг/м2 после 4 циклов доксорубицина и циклофосфамида каждые 3 недели значимо улучшает показатели безрецидивной (отношение рисков [ОР] – 0,79; р=0,006) и общей выживаемости (ОР – 0,76; р=0,01) по сравнению с 4 курсами паклитаксела (175 мг/м2 каждые 3 недели). Тем не менее не отмечено различий при сравнении типов таксанов (паклитаксел и доцетаксел) [31]. Вдобавок анализ показал преимущества еженедельного введения паклитаксела независимо от гормонально-рецепторного статуса HER2-негативных опухолей [31].
Первоначальные данные проекта Е1199 были представлены после медианы наблюдения 5,3 года. В настоящее время опубликованы данные второго сравнительного анализа, предоставившие информацию о клиническом наблюдении за десятилетний период всех четырех групп. За 10-летний период наблюдения после установления диагноза была собрана информация о возникновении позднего рецидива заболевания (свыше 5 лет), обычно наблюдающегося при гормон-рецептор-позитивных опухолях [29], которая служит своего рода эталоном для принятия решений и мультипараметрических анализов [1, 27, 28].
В сообщениях J. Sparano и др. (2015) представлена детальная информация о результатах лечения при медиане наблюдения 12,1 года [23, 30]. Химиотерапия АС×4 с последующим переходом на еженедельный паклитаксел ассоциируется со значительным улучшением показателя безрецидивной выживаемости (ОР – 0,84; р=0,011), хотя улучшение менее значимо, нежели результат, полученный при первом анализе (ОР – 0,73). Наблюдавшееся ранее (через 5 лет) улучшение показателя общей выживаемости (ОР – 0,87) более не является статистически значимым по сравнению с контрольной группой (АС×4 с последующим переходом на паклитаксел 1 раз в 3 недели). J. Sparano [30] пришел к следующему выводу: обнаруженная польза от применения паклитаксела в еженедельном режиме была качественно идентичной, но количественно менее выраженной при более длительном периоде наблюдения. Причина этого очевидного снижения пользы от еженедельного применения паклитаксела при долговременном периоде наблюдения не ясна. Ежегодный показатель соотношения риска рецидива РМЖ вариабелен с течением времени. Пиковые значения достигают 3% в год между вторым и третьим годами после проведения хирургического лечения и снижаются до 1–2% в период с 6-го по 8-й год [15]. Хронология риска рецидива различается в зависимости от биологического подтипа: гормон-рецептор-негативные опухоли (особенно трижды негативные в основном рецидивируют в течение первых 5 лет наблюдения, в то время как пациентки с гормон-рецептор-позитивными/HER2neu-негативными опухолями, получающие адъювантную ХТ, имеют более низкий, но постоянный риск рецидива с течением времени [6, 20]. В ряде исследований сообщалось о том, что улучшение показателей выживаемости при применении ХТ более значимо при ER-негативных опухолях [3, 8]. При условии, что химиотерапевтическое лечение предоставляет наибольшую абсолютную пользу при ER-негативных опухолях и поскольку эти пациенты имеют больший риск рецидива, особенно в течение первых 5 лет от момента хирургического лечения, можно предположить, что основная польза, получаемая от применения наилучшего таксан-содержащего режима, выше при более краткосрочном периоде наблюдения. К тому же способность адъювантной гормонотерапии снижать риск рецидива при гормонзависимом (ER+) РМЖ может затруднять оценку эффективности ХТ для данной группы пациентов и в общей популяции. Аналогичное снижение пользы адъювантной ХТ с течением времени отмечено в двух других исследованиях адъювантного применения таксанов – North American Intergroup Trial C9741 [4, 14] и финском исследовании FinXX [16, 17].
Описанное снижение c течением времени эффективности адъювантного применения паклитаксела в еженедельном режиме, обнаруженное в исследовании ECOG 1119 и других работах, должно приниматься во внимание с особой осторожностью, особенно с учетом того, что аналогичное снижение эффективности не было отмечено в том же исследовании ECOG при применении доцетаксела 1 раз в 3 недели. В трех других исследованиях адъювантного применения таксанов с длительным периодом наблюдения (US Oncology 9735, The Grupo Espanol de Investigacion en Cancer de Mama [GEICAM] 9906 и Breast Cancer International Research Group [BCIRG] 001) не было отмечено снижения пользы от применения таксанов при периоде наблюдения от 7 до 10 лет при сравнении с ранними результатами [18, 19, 21, 24–26]. Таким образом, остается неясным: является ли это снижение эффективности адъювантной ХТ с применением таксанов с течением времени в общей популяции больных РМЖ истинным фактом?
Интересным аспектом, на который обращает внимание J. Sparano [30] при интерпретации данных E1119, является очевидная специфическая эффективность режимов с еженедельным применением паклитаксела в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Так, было установлено, что данный режим особенно эффективен для пациенток с трижды негативным РМЖ. В эпоху персонализированного лечения определение подгрупп пациентов, получающих особую пользу от выборочных режимов ХТ, представляется важной целью, поэтому указанные находки имеют особый клинический интерес. Отношение рисков рецидива при применении паклитаксела еженедельно по сравнению с контрольной группой в исследовании Е1119 составило 0,69 (95% доверительный интервал [ДИ] – от 0,52 до 0,91) при трижды негативном РМЖ, что соответствует впечатляющему абсолютному улучшению показателя общей выживаемости на 10% при 10-летнем периоде наблюдения в данной популяции пациентов.
Напротив, в популяции пациентов с гормон-рецептор-положительным/HER2-негативным РМЖ применение паклитакела в еженедельном режиме лишь в малой степени улучшало либо вообще не приводило к улучшению показателей безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой (ОР – 0,91; 95% ДИ – 0,77–1,11).
Режим, включающий доцетаксел 1 раз в 3 недели, ассоциируется с противоположной картиной: нет заметного улучшения безрецидивной выживаемости у пациенток с трижды негативным опухолями (ОР – 0,94; 95% ДИ – 0,71–1,23), но наблюдается значимое улучшение у пациенток с гормон-рецептор-положительными/HER2-негативными опухолями (ОР – 0,76; 95% ДИ – 0,63–0,91, абсолютное повышение безрецидивной выживаемости почти на 6% за 10 лет по сравнению с контрольной группой).
Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) в сочетании с антрациклинами и другими цитостатиками в настоящее время применяются при всех стадиях РМЖ, т.е. в адъювантном и неоадъювантном лечении и при терапии метастатического РМЖ. Еще более широкое использование таксанов ограничивает одно важное обстоятельство, а именно необходимость применения в производстве этих препаратов растворителей на основе этилированного касторового масла. Вследствие этого за день до внутривенного введения стандартного паклитаксела требуется премедикация с использованием глюкокортикоидов, антигистаминных и противорвотных средств.
С целью избежать эти проблемы и усилить эффективность таксанов был разработан препарат Абраксан®.
Абраксан® содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с наночастицами размером около 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии. При введении препарата используются фильтры диаметром не менее 15 мкм.
После внутривенного введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином. Приблизительный размер комплексов составляет 10 нм.
Абраксан® эффективнее транспортируется через эндотелиальные клетки, и накопление паклитаксела в опухолевых ксенотрансплантатах человека при его применении выше, чем при использовании стандартного паклитаксела в той же дозе. Абраксан® позволяет применять более высокие дозы паклитаксела, чем стандартный препарат (интенсивность выше на 49%). Он не требует премедикации глюкокортикостероидами и продолжительной инфузии (30 минут против 3 часов при применении стандартного паклитаксела). Под разными непатентованными наименованиями (ABI-007, nab-paclitaxel, nanoparticle Albumin – bound Paclitaxel, паклитаксел+альбумин) Абраксан® исследуется уже более 10 лет. В 2005 г. W.J. Gradishar и соавт. провели исследований III фазы наб-паклитаксела (Абраксана®) при метастатическом РМЖ [11].
На основе рандомизации пациентам были назначены 3-недельные циклы терапии либо наб-паклитакселом (ABI-007) внутривенно без премедикации в дозе 260 мг/м2 (229 пациентов), либо стандартным паклитакселом внутривенно с премедикацией в дозе 175 мг/м2 (225 пациентов). ABI-007 обеспечил значительно более высокую частоту клинических ответов по сравнению со стандартным паклитакселом (33 и 19% соответственно; р=0,001) и значительно более длительное время до прогрессирования (23,0 против 16,9 недели; ОР=0,75; p=0,006). Частота нейтропении 4-й степени была существенно ниже в группе ABI-007 по сравнению со стандартным паклитакселом (9 против 22%; р<0,001), несмотря на превышение дозы паклитаксела при применении последнего на 49%. Фебрильная нейтропения была редким явлением (<2%), и по данному показателю различий между группами не отмечалось. Сенсорная нейропатия 3-й степени встречалась в группе ABI-007 чаще, чем в группе стандартного паклитаксела (10 и 2% соответственно; p<0,001), но легко контролировалась и быстро разрешалась (в среднем за 22 дня). Реакций гиперчувствительности, связанных с терапией ABI-007, отмечено не было, несмотря на отсутствие премедикации и более короткое время введения. Авторы пришли к выводу, согласно которому наб-паклитаксел продемонстрировал большую эффективность и более благоприятный профиль безопасности по сравнению со стандартным паклитакселом для пациентов с метастатическим РМЖ. При анализе полученных данных по частоте развития нежелательных явлений у пациенток старшей возрастной группы (>65 лет) отличий от общей группы не наблюдалось. Благодаря уникальному строению молекулы препарат не обладает перекрестной резистентностью к стандартным таксанам, что позволяет его применять при реиндукции таксанами и при ранних рецидивах после проведения адъювантной терапии (в течение 6 месяцев) [33, 34]. Отмечалось увеличение общей выживаемости в группе больных, получавших 2 и более линии химиотерапии наб-паклитакселом по сравнению с группой пациентов, получавших стандартный паклитаксел (13,0 месяца против 10,7 месяца, р=0,024, ОР=0,73), и снижение риска смерти на 27%. Эффективность наб-паклитаксела при прогресировании во время или в течении 6 месяцев после завершения адъювантной терапии по частоте общего ответа была практически в 2 раза выше при сравнении со стандартным паклитакселом (15,5 против 8,4%; p=0,003) [33].
В Российской Федерации Абраксан® зарегистрирован 31.08.2010 [35]. Определены следующие показания к его применению: терапия второй и последующих линий больных метастатическим РМЖ, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной ХТ (или при наличии противопоказаний к ней), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной ХТ. В Европе проведено два рандомизированных клинических испытания III фазы наб-паклитаксела (нанопаклитаксела) в неоадъювантном лечении как местнораспространенного (сT4a-d), так и относительно раннего (cT2N0-1) РМЖ: Gepar Septo-GBG 69 (2013–2016 гг.) и ETNA (NCT 01822314). Результаты неоадъювантного проекта ETNA с участием НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ представлены на конференции ASCO в июне 2016 г.
В рандомизированное исследование Gepar Septo-GBG 69 были включены пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу моно- или билатерального первичного инвазивного РМЖ, которые рандомизировались в соотношении 1:1 с использованием динамического распределения и минимизации Pocock в зависимости от подтипа рака молочной железы, экспрессии Ki-67 и SPARC [32]. Пациенты получали в течение 12 недель внутривенно либо наб-паклитаксел в дозировке 150 мг/м2 (затем доза была снижена до 125 мг/м2) в дни 1, 8 и 15 в течение 4 циклов каждые 3 недели, либо растворимый паклитаксел в дозировке 80 мг/м2 в 1-й, 8 и 15-й дни в течение 4 циклов каждые 3 недели. После таксанов обе группы больных получали внутривенно эпирубицин 90 мг/м2 в комбинации с внутривенным циклофосфамидом в дозе 600 мг/м2 в 1-й день в течение 4 циклов каждые 3 недели. Больные с HER2-позитивными опухолями получали одновременно трастузумаб в дозе 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) и пертузумаб в дозе 420 мг (нагрузочная доза – 840 мг) в 1-й день цикла каждые 3 недели. Трастузумаб и пертузумаб вводились каждые 3 недели одновременно с ХТ в течение всех циклов.
В исследование Gepar Septo были рандомизированы 1229 женщин, из которых 1206 начали лечение (606 получали наб-паклитаксел и 600 – растворимый паклитаксел). Доза наб-паклитаксела была уменьшена после включения 464 больных до 125 мг/м2 из-за повышения частоты развития сенсорной нейропатии в данной группе. Полный патоморфологический ответ чаще наблюдался в группе больных, получавших наб-паклитаксел (233 пациента [38%]), по сравнению с больными, получавшими растворимый паклитаксел (174 пациента [29%]; ОР – 1,53, 95% ДИ – 1,20–1,95; нескорректированная р=0,00065). Частота анемии 3–4-й степеней составила 13 (2%) случаев из 605 пациентов в группе наб-паклитаксела против 4 (1%) среди больных, получавших растворимый паклитаксел (р=0,048), а периферической сенсорной нейропатии 3–4-й степеней –10% при применении любой формы паклитаксела.
По результатам мультивариантного логистического регрессионного анализа, наб-паклитаксел оставался независимым предсказывающим фактором для достижения ППО/pCR (ОР=1,66; 95% ДИ – 1,20–1,95; p=0,00043) по сравнению со стандартным паклитакселом. После проведения неоадъювантной терапии 99% больных было выполнено оперативное вмешательство: 38% больных в группе получавших наб-паклитаксел и 29% больных в группе получавших стандартный паклитаксел (ОР=1,53; 95% ДИ – 1,20–1,95; p=0,00054). У пациентов с высокой экспрессией Ki 67 (>20%), ППО/pCR наблюдался у 44% получавших наб-паклитаксел против 33% получавших стандартный паклитаксел (p=0,0018). При тройном негативном раке ППО/pCR наблюдался у 48% (наб-паклитаксел) против 26% (паклитаксел) (ОР=2,61; 95% ДИ 1,57–4,33; p=0,00027).
В обзоре А. Gonzales и соавт. [10] разобраны и проанализированы данные по профилям пациентов, для которых назначение наб-паклитаксела может быть особенно эффективным: 1) первая линия лечения метастатического РМЖ; 2) вторая линия лечения метастатического РМЖ после ХТ per os; 3) после стандартной схемы лечения таксанами; 4) третья линия лечения после стандартных схем таксанами и ХТ per os; 5) для пациентов с HER2-позитивным метастатическим РМЖ и 6) для пациентов с непереносимостью стандартных схем лечения таксанами.
Заключение
Мета-анализ многочисленных клинических исследований различных химиотерапевтических режимов, включающих таксаны, свидетельствует о несомненном улучшении ближайших и отдаленных результатов лечения всех стадий РМЖ и всех его биологических подтипов, за исключением ранних (операбельных) стадий люминального А-типа РМЖ. Разработка нового поколения таксанов – препарата наб-паклитаксел (Абраксан®), более эффективного по сравнению со стандартным паклитакселом, несомненно усилит потенциал цитотоксической терапии не только при метастатическом РМЖ, но и при более ранних стадиях заболевания, когда существует реальная возможность не только облегчить состояние больного и улучшить его качество жизни, но и спасти заболевшую женщину.
