Всоответствии с последними рекомендациями по ведению пациентов со стабильной стенокардией [1, 2] указывается, что коррекция ишемии миокарда остается важной задачей лечения пациентов, а препараты с метаболическим действием выступают в качестве антиангинальных препататов второго ряда и добавляются к препаратам с гемодинамическим эффектом для усиления их антиангинального действия. В настоящее время имеется достаточно большое число исследований и мета-анализов [3–11], свидетельствующих о том, что триметазидин снижает частоту приступов стенокардии и потребность пациентов со стабильной стенокардией в приеме нитроглицерина. Более того, этот эффект наиболее выражен в том случае, если препарат добавляется вторым после назначения β-адреноблокаторов [12–14]. Нами были ранее опубликованы данные о том, что триметазидин в виде оригинального препарата (Предуктал МВ, Сервье) обладает выраженными положительными эффектами у пациентов со стабильной стенокардией в отношении как уменьшения частоты приступов стенокардии, потребности в приеме короткодействующего нитроглицерина, улучшения показателей физической работоспособности, так и результатов суточного мониторирования электрокардиограммы – ЭКГ [15–17]. В то же время введение качественных генериков в клиническую практику, несомненно, позволяет снизить стоимость терапии, расширить круг пациентов, которые могут использовать тот или иной вид лечения, и это может стать важным как для пациентов, так и для системы здравоохранения в целом. Следовательно, для повышения уверенности в качестве генерических препаратов следует проводить не только биофармацевти-ческие, но и клинические сравнительные исследования [18].
Целью исследования явилось изучение антиангинальной и противоишемической эффективности препарата триметазидин пролонгированного действия (Ангиозил ретард) при лечении пациентов со стабильной стенокардией.
Материал и методы
В амбулаторном кардиологическом отделении Московской ГКБ № 59 проведено простое проспективное нерандомизированное исследование с последовательным включением пациентов.
В исследование вошли пациенты, отвечающие следующим критериям:
- амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте 30–80 лет со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), доказанной наличием инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе или положительным результатом коронароангиографии, или перенесенной реваскуляризацией, или наличием положительного нагрузочного теста (для мужчин) и положительного визуализирующего теста (сцинтиграфии с нагрузкой или стресс-эхокардиографии – ЭхоКГ) для женщин;
- со стенокардией II–III функциональных классов (по Канадской классификации);
- с наличием стабильного нагрузочного теста на тредмиле;
- получающие стабильную в течение как минимум двух недель базовую терапию, включающую β-адреноблокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ацетилсалициловую кислоту и статин в индивидуально подобранных дозах;
- подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
- наличие электрокардиографических изменений, не позволяющих интерпретировать результаты нагрузочных тестов (блокада левой ножки пучка Гиса, выраженная косонисходящая депрессия ST);
- перенесенные реваскуляризация, нестабильная стенокардия или ИМ в предшествующие 3 месяца;
- некорригируемое артериальное давление (АД) выше 160/90 мм рт. ст.;
- нарушения ритма, требующие проведения антиаритмической терапии другими препаратами, кроме β-адреноблокаторов;
- снижение фракции выброса (ФВ) менее 40 % по данным двухмерной ЭхоКГ;
- наличие клинически выраженной сердечной недостаточности;
- значительно выраженные нарушения функции почек и печени;
- перенесенные острые воспалительные заболевания в течение предшествующего месяца;
- наркотическая или алкогольная зависимость.
Все пациенты прошли общепринятое клиническое и лабораторное (определение липидного профиля, уровней креатинина, мочевины, глюкозы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина) и инструментальное обследование (ЭхоКГ, суточное мониторирование ЭКГ).
Тест с физической нагрузкой проводили на тредмиле (CARDIOCONTROL, Нидерланды) по протоколу модифицированного Брюса. Нагрузку начинали c 2,4 МЕТs, увеличивали до 3,4, затем последовательно при хорошей переносимости до 4,6; 7,0; 10,2 и 13,6 МЕТs. Нагрузку прекращали при появлении приступа болей или при возникновении ишемических изменений на ЭКГ, при достижении субмаксимальной по возрасту частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышении АД более 220/120 мм рт. ст. или снижении АД более чем на 20 % от исходного уровня.
ЭКГ регистрировали в 12 общепринятых отведениях на аппарате CARDIOCONTROL (Нидерланды). ЧСС рассчитывали по ЭКГ в конце каждой минуты нагрузки.
АД измеряли аускультативным методом по Короткову на 3-й минуте каждой ступени нагрузки. Толерантность к физической нагрузке оценивали по пороговой мощности нагрузки в METs, вычисленной по формуле: А = N1 + Т × (N2 -N1)/180, где А – пороговая мощность, N1 – мощность последней полностью выполненной нагрузки в METs, Т – время работы незавершенной нагрузки (в секундах), N2 – величина последней неполной нагрузки в METs [12].
Тест считали положительным при возникновении ишемических изменений на ЭКГ в виде горизонтальных депрессий сегмента ST более 1 мм от исходной величины не менее чем в двух последовательных грудных отведениях в сочетании или без появления приступа типичной стенокардической боли.
Стабильность нагрузочного теста, необходимую для включения пациента в исследование, оценивали при сравнении результатов двух тестов на тредмиле, проведенных с интервалом в 2–4 недели. Тест считали стабильным в случае получения положительного результата на ишемию в обоих тестах, различию общей продолжительности нагрузки и времени возникновения депрессии сегмента ST в этих двух тестах не более чем на 20 %.
То есть коэффициент стабильности, который вычисляют как отношение большего общего времени нагрузки к меньшему, не должен был превышать 1,2.
Проводили терапию триметазидином пролонгированного действия (Ангиозил ретард, Сотекс) в течение 4 месяцев в дозе 35 мг 2 раза в сутки.
Оценка эффективности лечения осуществлена через 1, 2 и 4 месяца по изменению следующих показателей:
- частоты приступов стенокардии и необходимости приема нитратов короткого действия, исходя из дневников, заполненных пациентами, по сравнению с исходным уровнем на базовой терапии (2–4 недели между 1-м и 2-м визитами, на которых проводились нагрузочные тесты для включения в исследование);
- общего времени нагрузки и времени появления депрессии ST на 1 мм и более по сравнению с исходным тестом, а также величине депрессии во время максимума нагрузки на исходном тесте по сравнению с ее величиной на той же минуте нагрузки на последующих тестах.
- качества жизни по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 100 баллов соответствовали худшему качеству жизни и 0 баллов – «полному» здоровью, а также опроснику SAQ (Seattle Angina Questionnaire).
Результаты статистически обработаны с использованием пакета программ SPSS 11.5. Сравнение количественных величин, представленных в виде медианы (25-й, 75-й процентилей), в случае независимых выборок осуществлено с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни, зависимых – критерия Вилкоксона. Сравнение частот сделано с помощью критерия χ2. Различия считали достоверными при р < 0,05, при р < 0,1 отмечена тенденция к достоверности.
Результаты исследования
Всего в наблюдение был включен 21 пациент. Клиническая характеристика приведена в табл. 1. В основном эта группа была представлена мужчинами старшей возрастной группы, треть пациентов курили на момент исследования, ожирением страдал каждый пятый человек, почти все пациенты имели в анамнезе артериальную гипертензию (АГ), ¾ перенесли ИМ и каждый пятый имел в анамнезе сахарный диабет (СД).
При этом пациенты были достаточно хорошо компенсированы (табл. 1), ФВ практически у всех была сохранена, цифры АД и ЧСС находились в пределах рекомендованных значений.
В качестве базовой терапии 100 % пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, 93,8 % – статины, 88,2 % – β-адреноблокаторы, 14,3 % – кораксан, 94,1 % – иАПФ и диуретики – 35,3 % пациентов.
Несмотря на это, у 78 % пациентов сохранялись приступы стенокардии. Исходная частота приступов стенокардии в неделю, потребность в дополнительном приеме короткодействующих нитратов и их динамика при лечении Ангиозилом ретард приведены в табл. 2. Видно, что присоединение Ангиозила ретард к базовой терапии приводило к достоверному снижению частоты приступов стенокардии. Причем по мере продолжения лечения эффект этот нарастал и становился более выраженным на каждом последующем визите по сравнению с предыдущим. Аналогично снижалась потребность в необходимости приема короткодействующих нитратов.
По данным нагрузочных тестов (табл. 3, рис. 1–3), при терапии Ангиозилом ретард достоверно с 1-го месяца лечения увеличивалась толерантность к физической нагрузке. Так, увеличилась пороговая нагрузка, время до появления депрессии сегмента ST, уменьшилась выраженность депрессии сегмента ST, оцененная на той же минуте нагрузки, при которой прекращался первый тест. Этот эффект сохранялся и на 2-м, и на 4-м месяцах лечения. Причем по такому показателю, как достигнутая пороговая мощность нагрузки, к 4-му месяцу лечения выраженность этого прироста становилась достоверно больше, чем на 1-м месяце лечения. По остальным двум показателям (время до появления депрессии ST и ее выраженность) достоверного прироста к 4-му месяцу по сравнению с первым не было.
При оценке пациентами самочувствия по шкале ВАШ отмечено значимое улучшение: число баллов уменьшилось от исходных с 40 (35; 50) до 30 баллов (23,8; 40; р < 0,001) на 4-м месяце приема Ангиозила ретард.
По данным опросника SAQ, терапия Ангиозилом ретард способствовала высокодостоверному улучшению качества жизни по шкалам физических ограничений и стабильности стенокардии (табл. 4). В то же время частота приступов стенокардии и удовлетворенность лечением существенно не менялись, а шкала отношения к болезни имела тенденцию к улучшению.
Обсуждение
Антиишемическое и антиангинальное действия триметазидина связывают с улучшением метаболизма миокарда за счет частичного ингибирования окисления свободных жирных кислот и переключения на окисление глюкозы [19].
При этом подчеркивают, что эффект препарата усиливается при большей длительности терапии [5, 13]. Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют: добавление Ангиозила ретард – генерика триметазидина пролонгированного действия к терапии пациентов со стабильной стенокардией улучшает клиническое течение заболевания, что выражается в значимом уменьшении частоты приступов стенокардии и приема нитроглицерина, а также в улучшении самочувствия пациентов и качества жизни. Что касается отсутствия значимого снижения частоты приступов стенокардии по SAQ, то опросник заполнялся в начале исследования и через 4 месяца терапии, а в вопросах требуется оценить изменения в предшествующий 3-недельный интервал.
Кроме того, данный опросник не позволяет точно определить изменения у пациентов с исходно низким числом приступов. Так, при медиане исходного числа приступов около 2,5 и при изменении к концу исследования в среднем до 0,85 приступа в неделю все изменения приблизительно описываются в пределах одного и того же ответа опросника – 1–2 приступа в неделю. Практически все пациенты исходно отметили высокую удовлетворенность лечением, такой же она сохранялась и к концу лечения Ангиозилом ретард. Следует подчеркнуть важность улучшения качества жизни пациентов со стабильной стенокардией в связи с тем, что низкое качество жизни тесно связано с ближайшим (одногодичным) прогнозом для жизни пациентов [20].
Особенность данного исследования в следующем: критерием включения в исследование было не наличие приступов стенокардии, а исходно положительный и стабильный нагрузочный тест на ишемию. Исходное нагрузочное тестирование показало, что больные изучаемой группы имели среднюю работоспособность. Важно, что, несмотря на хорошо сбалансированную исходную терапию, добавление Ангиозила ретард привело к отчетливому улучшению толерантности к физической нагрузке. При этом увеличение пороговой нагрузки происходило с 1-го месяца приема препарата, и выраженность этого эффекта усиливалась по мере продолжительности лечения. Отмечено, что к 4-му месяцу лечения выраженность этого прироста становилась достоверно больше, чем на 1-м месяце лечения.
Аналогичные изменения наблюдались и в отношении увеличения времени до появления достоверной депрессии сегмента ST, хотя дальнейшего нарастания эффекта, достигнутого на 1-м месяце лечения, не наблюдалось. Кроме того, важно, что выраженность депрессии сегмента ST, оцененная на той же минуте нагрузки, при которой прекращался первый тест, существенно (примерно на 30 %) снизилась. Эти данные объективизируют противоишемическое действие препарата. Таким образом, добавление Ангиозила ретард даже пациентам с оптимальной медикаментозной терапией дает дополнительный положительный эффект.
Выводы
Добавление триметазидина улучшает клиническое течение у пациентов со стабильной стенокардией. Увеличение продолжительности лечения повышает эффективность лечения.
